Teste clínico de um agonista D1 para aprimoramento cognitivo no transtorno de personalidade esquizotípica (SPD)

Os déficits de memória de trabalho são centrais para o comprometimento cognitivo da esquizofrenia e de outros transtornos psiquiátricos. O receptor D1 (D1R) é provavelmente o mediador mais bem estabelecido da memória de trabalho em estudos de neurociência por mais de três décadas e representa um alvo terapêutico altamente promissor para melhorar a memória de trabalho nesses distúrbios, mas esse mecanismo nunca foi testado em humanos. Pacientes com transtorno de personalidade esquizotípica (SPD) que evidenciam prejuízos focais moderados na memória de trabalho representam uma população única para testar o efeito de um agonista D1 no prejuízo da memória de trabalho em humanos. O comprometimento cognitivo é o preditor mais saliente do resultado funcional na esquizofrenia (SCZ) e é essencialmente refratário aos tratamentos convencionais. A identificação de agentes farmacológicos que visam os déficits cognitivos da SCZ é, portanto, a principal prioridade na pesquisa da SCZ, mas até agora, os ensaios clínicos de vários medicamentos com promessa pré-clínica produziram resultados decepcionantes. Atualmente, nenhum estudo até o momento testou diretamente um agonista D1R seletivo em relação ao comprometimento cognitivo da SCZ sem o fator de confusão dos neurolépticos. Os investigadores se propõem a examinar a eficácia do DAR-0100A, um agonista D1R completo e altamente seletivo, apoiado por dados clínicos piloto pré-clínicos e preliminares, na melhora dos déficits cognitivos em indivíduos com SPD que não recebem medicamentos, incluindo antipsicóticos. SPD será classificado como um transtorno esquizofrênico no DSM-5 e CID-10. Os pesquisadores caracterizaram os déficits cognitivos do SPD e demonstraram que, assim como na SCZ crônica, um componente central consiste em deficiências na memória de trabalho. Os estudos do SPD evitam os fatores de confusão associados à SCZ, como os efeitos de episódios psicóticos evidentes, histórico de medicamentos, comprometimento funcional grave e persistente e tratamentos múltiplos. Além disso, os déficits cognitivos do SPD são menos globais e mais prontamente reversíveis do que os da SCZ crônica, proporcionando uma oportunidade única para testar o mecanismo D1 de aprimoramento cognitivo. DAR-0100A, que é o enantiômero ativo da diidrexidina (DHX), é um agonista D1R completo com seletividade de 10 a 60 vezes em relação ao D2R. A administração de DHX melhora a cognição em doses únicas em macacos e roedores adultos jovens e idosos. Um único tratamento com DAR-0100A em humanos adultos com SCZ demonstrou aumentar a perfusão pré-frontal. Dados piloto de nosso grupo e da Columbia sugerem que o DAR-0100A melhora o desempenho cognitivo, particularmente a memória de trabalho, no espectro da esquizofrenia.

Objetivos Primários: 1. Para realizar um estudo de 5 anos em que três dias consecutivos de DAR-0100A na dose de 15 mg ou placebo são administrados por via intravenosa durante 30 minutos a 60 pacientes com SPD (12/ano) em um grupo entre grupos, randomizado, duplo desenho cego. O teste cognitivo será realizado na linha de base (Dia 1) e no terceiro dia de administração do medicamento/placebo (Dia 4). Os indivíduos retornarão no Dia 15 para receber o medicamento (se randomizado inicialmente para placebo) ou placebo (se randomizado para o medicamento) de forma duplo-cega em um protocolo idêntico. Isso permite que todos os pacientes recebam o medicamento para o Objetivo Secundário 1, mantendo o cego. A linha de base (Dia 1) e o teste cognitivo repetido (Dia 4) também são administrados a 60 controles saudáveis ​​por ano (12/ano). Os testes cognitivos de memória de trabalho servindo como medidas de resultados primários incluirão o AX-CPT modificado (d'), o N-back (% correto na condição 2-back), o DOT Task (erro de distância em atraso de 30 segundos - não atraso) e a tarefa de adição serial auditiva estimulada (PASAT) (respostas corretas). Os investigadores também incluirão outros testes de memória, função executiva e aprendizado verbal para medidas de resultados secundários (consulte Métodos), bem como testes de comparação sem hipótese de alteração com drogas: o teste de orientação da linha de Benton (JLOT) e o Trail Making Test A 2. Comparar as alterações nas medidas de resultados primários desde a linha de base até o teste do Dia 4 entre a administração de drogas e placebo em indivíduos com SPD. 3. Comparar as variáveis ​​de resultados primários na linha de base e mudar da linha de base para o teste do Dia 4 entre os grupos de pacientes e controles saudáveis. 4. Obter as concentrações plasmáticas de DHX no Dia 4 para avaliar as concentrações plasmáticas em relação às alterações cognitivas como uma covariável potencial.

Objetivos Secundários: 1. Avaliar a mudança entre o teste cognitivo inicial e o dia 4 em todos os pacientes com SPD que receberam o medicamento na primeira ou segunda fase. 2. Avaliar desfechos secundários e variáveis ​​de comparação entre pacientes com SPD em placebo e medicamento.

Hipóteses primárias: 1. As medidas de resultados primários da linha de base serão prejudicadas em indivíduos com SPD em comparação com os controles. 2. Indivíduos SPD em DAR-0100A apresentarão melhora nas medidas primárias maior do que controles saudáveis ​​e pacientes SPD randomizados para placebo entre a linha de base e o Dia 4. 3. Pacientes SPD apresentarão melhorias significativas nas variáveis ​​de resultado primário com medicamento em comparação com placebo, mas não com comparação perceptiva (JLOT) e velocidade de processamento/tarefas atencionais (Trilhas A).

É fundamental estabelecer a eficácia do aprimoramento cognitivo com um agonista D1 seletivo em um transtorno esquizofrênico com comprometimento cognitivo e sem tratamento neuroléptico concomitante para fornecer impulso a esses esforços. O comprometimento cognitivo mais facilmente reversível do SPD oferece uma oportunidade única para este estudo crítico da hipótese D1 abrir caminho para o desenvolvimento de transtornos esquizofrênicos mais graves com seus inevitáveis ​​artefatos complicadores.