Klinisch testen van een D1-agonist voor cognitieve verbetering bij schizotypische persoonlijkheidsstoornis (SPD)

Werkgeheugentekorten staan ​​centraal in de cognitieve stoornissen van schizofrenie en andere psychiatrische stoornissen. De D1-receptor (D1R) is waarschijnlijk de best gevestigde bemiddelaar van werkgeheugen in neurowetenschappelijke studies gedurende meer dan drie decennia en vertegenwoordigt een veelbelovend therapeutisch doelwit voor het verbeteren van het werkgeheugen bij deze aandoeningen, maar dit mechanisme is nog nooit bij mensen getest. Patiënten met schizotypische persoonlijkheidsstoornis (SPD) die matige, focale stoornissen in het werkgeheugen vertonen, vertegenwoordigen een unieke populatie om het effect van een D1-agonist op werkgeheugenstoornissen bij mensen te testen. Cognitieve stoornissen zijn de meest opvallende voorspeller van functionele uitkomst bij schizofrenie (SCZ) en zijn in wezen ongevoelig voor conventionele behandelingen. Het identificeren van farmacologische agentia die gericht zijn op de cognitieve tekorten van SCZ is dus de topprioriteit in SCZ-onderzoek, maar tot nu toe hebben klinische proeven met een aantal geneesmiddelen met preklinische belofte teleurstellende resultaten opgeleverd. Momenteel heeft geen enkele studie tot nu toe een selectieve D1R-agonist rechtstreeks getest in relatie tot de cognitieve stoornissen van SCZ zonder de verwarring van neuroleptica. De onderzoekers stellen voor om de werkzaamheid te onderzoeken van DAR-0100A, een zeer selectieve, volledige D1R-agonist, ondersteund door preklinische en voorlopige klinische pilootgegevens, bij het verbeteren van de cognitieve stoornissen bij SPD-patiënten die geen medicatie krijgen, waaronder antipsychotica. SPD wordt geclassificeerd als een schizofrene stoornis in DSM-5 en ICD-10. De onderzoekers hebben de cognitieve stoornissen van SPD gekarakteriseerd en aangetoond dat, net als bij chronische SCZ, een kerncomponent bestaat uit stoornissen in het werkgeheugen. Studies van SPD voorkomen verwarring geassocieerd met SCZ, zoals de effecten van openlijke psychotische episodes, medicatiegeschiedenis, ernstige, aanhoudende functionele beperkingen en meerdere behandelingen. Bovendien zijn de cognitieve tekorten van SPD minder globaal en gemakkelijker omkeerbaar dan die van chronische SCZ, wat een unieke gelegenheid biedt om het D1-mechanisme van cognitieve verbetering te testen. DAR-0100A, de actieve enantiomeer van dihydrexidine (DHX), is een volledige D1R-agonist met een 10-60-voudige selectiviteit ten opzichte van de D2R. DHX-toediening verbetert de cognitie in enkelvoudige doses bij jongvolwassen en bejaarde apen en knaagdieren. Een enkele behandeling met DAR-0100A bij volwassen mensen met SCZ bleek de prefrontale perfusie te verbeteren. Pilotgegevens van onze groep en Columbia suggereren dat DAR-0100A de cognitieve prestaties verbetert, met name het werkgeheugen, in het schizofreniespectrum.

Hoofddoelen: 1. Om een ​​5 jaar durend onderzoek uit te voeren waarin drie opeenvolgende dagen DAR-0100A in een dosis van 15 mg of placebo gedurende 30 minuten intraveneus wordt toegediend aan 60 patiënten met SPD (12/jr) in een tussengroepen, gerandomiseerd, dubbel- blind ontwerp. Cognitieve tests zullen worden uitgevoerd bij baseline (dag 1) en op de derde dag van toediening van het geneesmiddel/placebo (dag 4). De proefpersonen zullen op dag 15 terugkeren om het geneesmiddel (indien aanvankelijk gerandomiseerd naar placebo) of placebo (indien gerandomiseerd naar geneesmiddel) op een dubbelblinde manier volgens een identiek protocol te ontvangen. Hierdoor kunnen alle patiënten medicijnen krijgen voor secundair doel 1 terwijl ze blind blijven. Baseline (dag 1) en herhaalde cognitieve tests (dag 4) worden ook toegediend aan 60 gezonde controles per jaar (12/jaar). De cognitieve tests van het werkgeheugen die als primaire uitkomstmaten dienen, omvatten de gemodificeerde AX-CPT (d'), de N-back (% correct bij de 2-back-conditie), de DOT-taak (afstandsfout bij 30 seconden vertraging - geen vertraging), en de Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (juiste antwoorden). De onderzoekers zullen ook andere tests van het geheugen, de executieve functie en verbaal leren opnemen voor secundaire uitkomstmaten (zie Methoden), evenals vergelijkende tests waarvan niet wordt aangenomen dat ze veranderen met het medicijn: de Benton-lijnoriëntatietest (JLOT) en de Trail Making Test A 2. Het vergelijken van veranderingen op de primaire uitkomstmaten vanaf baseline tot testen op dag 4 tussen medicijn- en placebotoediening bij SPD-proefpersonen. 3. Het vergelijken van primaire uitkomstvariabelen bij baseline en verandering van baseline tot testen op dag 4 tussen patiëntengroepen en gezonde controles. 4. Het verkrijgen van DHX-plasmaconcentraties op dag 4 om plasmaconcentraties te evalueren in relatie tot cognitieve veranderingen als mogelijke covariabele.

Secundaire doelen: 1. Het evalueren van de verandering tussen baseline en cognitieve tests op dag 4 bij alle SPD-patiënten die medicijnen in de eerste of tweede fase kregen. 2. Om secundaire uitkomst- en vergelijkingsvariabelen tussen SPD-patiënten op placebo en medicijnen te evalueren.

Primaire hypothesen: 1. Primaire uitkomstmaten bij aanvang zullen slechter zijn bij SPD-proefpersonen in vergelijking met controles. 2. SPD-proefpersonen op DAR-0100A zullen een grotere verbetering laten zien op primaire metingen dan gezonde controles en SPD-patiënten gerandomiseerd naar placebo tussen baseline en dag 4. 3. SPD-patiënten zullen significante verbeteringen laten zien op primaire uitkomstvariabelen op geneesmiddel in vergelijking met placebo maar niet op vergelijking perceptuele (JLOT) en verwerkingssnelheid/aandachtstaken (Trails A).

Het is van cruciaal belang om de werkzaamheid voor cognitieve verbetering vast te stellen met een selectieve D1-agonist bij een schizofrene stoornis met cognitieve stoornissen en zonder gelijktijdige neurolepticabehandeling om deze inspanningen kracht bij te zetten. De gemakkelijker omkeerbare cognitieve stoornis van SPD biedt een unieke kans voor deze kritische studie van de D1-hypothese om de weg vrij te maken voor de ontwikkeling van ernstigere schizofrene stoornissen met hun onvermijdelijke complicerende artefacten.