정신분열형 성격장애에서 인지기능 향상을 위한 D1 작용제의 임상적 시험 (SPD)

작업 기억력 결핍은 정신분열증 및 기타 정신 질환의 인지 장애의 핵심입니다. D1 수용체(D1R)는 아마도 30년 이상 동안 신경과학 연구에서 가장 잘 확립된 작업 기억 매개체이며 이러한 장애에서 작업 기억을 향상시키기 위한 매우 유망한 치료 목표를 나타내지만 이 메커니즘은 인간에서 테스트된 적이 없습니다. 작업 기억에서 중등도의 초점 손상을 보이는 분열형 성격 장애(SPD) 환자는 인간의 작업 기억 손상에 대한 D1 작용제의 효과를 테스트하기 위한 독특한 인구를 나타냅니다. 인지 장애는 정신분열병(SCZ)의 기능적 결과에 대한 가장 두드러진 예측인자이며 기본적으로 기존 치료에 내성이 있습니다. 따라서 SCZ의 인지 결핍을 표적으로 하는 약리학적 제제를 확인하는 것이 SCZ 연구에서 최우선 순위이지만, 지금까지 전임상 가능성이 있는 여러 약물의 임상 시험은 실망스러운 결과를 낳았습니다. 현재까지 신경이완제의 혼란 없이 SCZ의 인지 장애와 관련하여 선택적 D1R 작용제를 직접 테스트한 연구는 없습니다. 연구자들은 전임상 및 예비 파일럿 임상 데이터에 의해 뒷받침되는 고도로 선택적인 전체 D1R 작용제인 DAR-0100A의 효능을 조사하여 항정신병약을 포함한 약물을 투여받지 않은 SPD 피험자의 인지 결함을 개선할 것을 제안합니다. SPD는 DSM-5 및 ICD-10에서 정신분열병 장애로 분류됩니다. 연구자들은 SPD의 인지 결함을 특징지었고 만성 SCZ와 마찬가지로 핵심 구성 요소가 작업 기억의 손상으로 구성되어 있음을 입증했습니다. SPD에 대한 연구는 명백한 정신병 에피소드, 약물 이력, 심각하고 지속적인 기능 장애 및 여러 치료의 영향과 같은 SCZ와 관련된 교란을 제거합니다. 또한, SPD의 인지 결핍은 만성 SCZ보다 덜 전반적이고 더 쉽게 가역적이어서 인지 향상의 D1 메커니즘을 테스트할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다. DHX(dihydrexidine)의 활성 거울상이성질체인 DAR-0100A는 D2R에 비해 10-60배 선택성을 갖는 전체 D1R 작용제입니다. DHX 투여는 젊은 성인 및 노인 원숭이와 설치류에서 단일 용량으로 인지를 개선합니다. SCZ가 있는 성인 인간에서 DAR-0100A를 사용한 단일 치료는 전전두엽 관류를 향상시키는 것으로 입증되었습니다. 우리 그룹과 컬럼비아의 파일럿 데이터는 DAR-0100A가 정신분열증 스펙트럼에서 인지 성능, 특히 작업 기억력을 향상시킨다는 것을 시사합니다.

주요 목표: 1. SPD(12/년) 환자 60명에게 15mg 용량의 DAR-0100A 또는 위약을 3일 연속 3일 동안 정맥 투여하는 5년 연구를 수행하기 위해 그룹 간, 무작위, 이중 블라인드 디자인. 인지 테스트는 기준선(1일) 및 약물/위약 투여 3일(4일)에 수행됩니다. 피험자는 동일한 프로토콜에서 이중 맹검 방식으로 약물(처음에 위약으로 무작위 배정된 경우) 또는 위약(약물에 무작위 배정된 경우)을 받기 위해 15일에 돌아올 것입니다. 이를 통해 모든 환자는 맹인을 유지하면서 2차 목표 1에 대한 약물을 투여받을 수 있습니다. 기준선(1일) 및 반복 인지 테스트(4일)도 연간(12/년) 60명의 건강한 대조군에 시행됩니다. 1차 결과 측정으로 작용하는 작업 기억의 인지 테스트에는 수정된 AX-CPT(d'), N-back(2-back 조건에서 % 정답), DOT 작업(30초 지연 시 거리 오류 - no 지연) 및 PASAT(Paced Auditory Serial Addition Task)(올바른 응답). 조사관은 또한 2차 결과 측정(방법 참조)을 위한 기억력, 실행 기능 및 언어 학습에 대한 다른 테스트와 약물 변화에 대한 가설이 없는 비교 테스트(Benton 라인 방향 테스트(JLOT) 및 트레일 메이킹 테스트 A)를 포함할 것입니다. 2. SPD 피험자에서 약물 투여와 위약 투여 사이의 기준선에서 4일차 시험까지 1차 결과 측정의 변화를 비교하기 위함. 3. 기준선에서 1차 결과 변수를 비교하고 기준선에서 환자 그룹과 건강한 대조군 사이의 4일차 테스트로 변경합니다. 4. 잠재적인 공변량으로서 인지 변화와 관련하여 혈장 농도를 평가하기 위해 4일째에 혈장 DHX 농도를 얻기 위함.

보조 목표: 1. 1단계 또는 2단계에서 약물을 투여받은 모든 SPD 환자에서 기준선과 4일 인지 테스트 사이의 변화를 평가합니다. 2. 위약과 약물에 대한 SPD 환자 사이의 2차 결과 및 비교 변수를 평가하기 위해.

1차 가설: 1. 기준 1차 결과 측정은 대조군과 비교하여 SPD 피험자에서 손상될 것입니다. 2. DAR-0100A의 SPD 피험자는 건강한 대조군보다 1차 측정에서 더 큰 개선을 보일 것이며 SPD 환자는 기준선과 4일차 사이에 위약에 무작위배정됩니다. 3. SPD 환자는 위약과 비교하여 약물에서 1차 결과 변수에서 상당한 개선을 보이지만 위약에서는 그렇지 않습니다. 지각(JLOT) 및 처리 속도/주의 작업(Trails A) 비교.

이러한 노력에 추진력을 제공하기 위해 수반되는 신경이완제 치료 없이 인지 장애가 있는 정신분열병 장애에서 선택적 D1 작용제로 인지 기능 향상을 위한 효능을 확립하는 것이 중요합니다. SPD의 보다 쉽게 ​​가역 가능한 인지 장애는 D1 가설에 대한 이 중요한 연구를 위한 독특한 기회를 제공하여 피할 수 없는 복잡한 인공물을 가진 보다 심각한 정신분열병 장애의 발달을 위한 길을 닦습니다.