D1 激动剂对分裂型人格障碍认知增强的临床试验 (SPD)

工作记忆缺陷是精神分裂症和其他精神疾病的认知障碍的核心。 D1 受体 (D1R) 可能是 30 多年来神经科学研究中工作记忆最好的调节剂，代表了一个非常有前途的治疗目标，用于增强这些疾病的工作记忆，但这种机制从未在人类身上进行过测试。 分裂型人格障碍 (SPD) 患者在工作记忆中表现出中度、局灶性损伤，代表了一个独特的人群，用于测试 D1 激动剂对人类工作记忆损伤的影响。 认知障碍是精神分裂症 (SCZ) 功能结果的最显着预测因子，并且基本上对常规治疗无效。 因此，确定针对 SCZ 认知缺陷的药物是 SCZ 研究的重中之重，但到目前为止，许多具有临床前前景的药物的临床试验结果令人失望。 目前，迄今为止，还没有研究直接测试选择性 D1R 激动剂与 SCZ 认知障碍的关系，而不会混淆抗精神病药物。 研究人员建议检查 DAR-0100A 的疗效，DAR-0100A 是一种高度选择性的全 D1R 激动剂，得到临床前和初步试点临床数据的支持，在改善未接受包括抗精神病药物在内的药物治疗的 SPD 受试者中的认知缺陷方面。 SPD 在 DSM-5 和 ICD-10 中将被归类为精神分裂症。 研究人员对 SPD 的认知缺陷进行了表征，并证明与慢性 SCZ 一样，核心组成部分包括工作记忆障碍。 SPD 的研究避免了与 SCZ 相关的混杂因素，例如明显的精神病发作、用药史、严重、持续的功能障碍和多种治疗的影响。 此外，与慢性 SCZ 相比，SPD 的认知缺陷更不全面且更容易逆转，这为测试认知增强的 D1 机制提供了独特的机会。 DAR-0100A 是 dihydrexidine (DHX) 的活性对映体，是一种全 D1R 激动剂，选择性比 D2R 高 10-60 倍。 DHX 给药可改善年轻成年和老年猴子和啮齿动物的单剂量认知。 在患有 SCZ 的成年人中使用 DAR-0100A 进行单次治疗被证明可以增强前额叶灌注。 来自我们小组和哥伦比亚大学的试点数据表明，DAR-0100A 可改善精神分裂症患者的认知表现，尤其是工作记忆。

主要目标： 1。 进行一项为期 5 年的研究，其中连续三天在 30 分钟内静脉内给予 15 mg 剂量的 DAR-0100A 至 60 名 SPD 患者（12 名/年），随机、双盲目的设计。 认知测试将在基线（第 1 天）和药物/安慰剂给药的第三天（第 4 天）进行。 受试者将在第 15 天返回，以相同的方案以双盲方式接受药物（如果最初随机分配给安慰剂）或安慰剂（如果随机分配给药物）。 这允许所有患者在保持盲态的情况下接受用于次要目标 1 的药物。 基线（第 1 天）和重复认知测​​试（第 4 天）也每年对 60 个健康对照进行（12 次/年）。 作为主要结果测量的工作记忆认知测试将包括修改后的 AX-CPT (d')、N-back（在 2-back 条件下正确的百分比）、DOT 任务（30 秒延迟时的距离误差 - 否延迟）和节奏听觉序列加法任务（PASAT）（正确反应）。 研究人员还将包括其他记忆、执行功能和次要结果测量的语言学习测试（参见方法）以及未假设会随药物变化的比较测试：Benton 线定向测试 (JLOT) 和 Trail Making 测试 A . 2. 比较在 SPD 受试者中药物和安慰剂给药之间从基线到第 4 天测试的主要结果测量的变化。 3. 比较基线时的主要结果变量以及患者组和健康对照之间从基线到第 4 天测试的变化。 4. 在第 4 天获得血浆 DHX 浓度，以评估血浆浓度与作为潜在协变量的认知变化的关系。

次要目标： 1。 评估在第一阶段或第二阶段接受药物治疗的所有 SPD 患者的基线和第 4 天认知测试之间的变化。 2. 评估服用安慰剂和药物的 SPD 患者的次要结果和比较变量。

主要假设： 1. 与对照组相比，SPD 受试者的基线主要结果测量将受损。 2. DAR-0100A 的 SPD 受试者在基线和第 4 天之间的主要指标上将显示出比健康对照和随机分配到安慰剂的 SPD 患者更大的改善。 3. 与安慰剂相比，SPD 患者在药物的主要结果变量上将显示出显着改善，但在比较感知 (JLOT) 和处理速度/注意力任务 (Trails A)。

在具有认知障碍的精神分裂症中使用选择性 D1 激动剂来确定认知增强的功效是至关重要的，并且没有伴随的抗精神病药治疗来为这些努力提供动力。 SPD 更容易逆转的认知障碍为 D1 假说的这项关键研究提供了一个独特的机会，为更严重的精神分裂症及其不可避免的复杂化伪影的发展铺平了道路。