A D1 agonista klinikai tesztelése a skizotípusos személyiségzavar kognitív fejlesztésére (SPD)

A munkamemória hiánya központi szerepet játszik a skizofrénia és más pszichiátriai rendellenességek kognitív károsodásában. A D1 receptor (D1R) valószínűleg a munkamemória legjobban megalapozott közvetítője az idegtudományi tanulmányokban több mint három évtizede, és igen ígéretes terápiás célpont a munkamemória javítására ezekben a rendellenességekben, de ezt a mechanizmust még soha nem tesztelték embereken. A skizotípusos személyiségzavarban (SPD) szenvedő betegek, akiknél a munkamemória mérsékelt fokális károsodása tapasztalható, egyedülálló populációt képviselnek a D1 agonista emberi munkamemória-károsodásra gyakorolt ​​hatásának tesztelésére. A kognitív károsodás a skizofrénia (SCZ) funkcionális kimenetelének legszembetűnőbb előrejelzője, és alapvetően ellenálló a hagyományos kezelésekkel szemben. Az SCZ kognitív hiányosságait célzó farmakológiai szerek azonosítása tehát az SCZ-kutatás első számú prioritása, de ez idáig számos, preklinikai ígéretekkel kecsegtető gyógyszer klinikai vizsgálata kiábrándító eredményeket hozott. Jelenleg egyetlen tanulmány sem tesztelt közvetlenül szelektív D1R agonistát az SCZ kognitív károsodásával kapcsolatban a neuroleptikumok összetévesztése nélkül. A kutatók azt javasolják, hogy vizsgálják meg a DAR-0100A, egy rendkívül szelektív, teljes D1R agonista preklinikai és előzetes kísérleti klinikai adatokkal alátámasztott hatékonyságát a kognitív hiányosságok enyhítésében olyan SPD alanyoknál, akik nem kaptak gyógyszert, beleértve az antipszichotikumokat. Az SPD-t a DSM-5 és az ICD-10 skizofrén rendellenességek közé sorolják. A kutatók jellemezték az SPD kognitív hiányosságait, és kimutatták, hogy a krónikus SCZ-hez hasonlóan a központi komponens a munkamemória károsodásából áll. Az SPD-vizsgálatok kiküszöbölik az SCZ-vel kapcsolatos zavarokat, mint például a nyilvánvaló pszichotikus epizódok hatásait, a gyógyszeres kórtörténetet, a súlyos, tartós funkcionális károsodást és a többszörös kezelést. Ezenkívül az SPD kognitív hiányosságai kevésbé globálisak és könnyebben visszafordíthatók, mint a krónikus SCZ-é, ami egyedülálló lehetőséget kínál a kognitív fokozás D1 mechanizmusának tesztelésére. A DAR-0100A, amely a dihidroxidin (DHX) aktív enantiomerje, egy teljes D1R agonista, 10-60-szoros szelektivitással a D2R-hez képest. A DHX beadása egyszeri dózisban javítja a megismerést fiatal felnőtt és idős majmokban és rágcsálókban. A DAR-0100A-val végzett egyszeri kezelés SCZ-ben szenvedő felnőtt embereknél kimutatták, hogy fokozza a prefrontális perfúziót. A csoportunktól és a Columbiától származó kísérleti adatok arra utalnak, hogy a DAR-0100A javítja a kognitív teljesítményt, különösen a munkamemóriát a skizofrénia spektrumában.

Elsődleges célok: 1. Egy 5 éves vizsgálat elvégzése, amelyben három egymást követő napon 15 mg-os DAR-0100A-t vagy placebót adnak intravénásan 30 percen keresztül 60 SPD-s betegnek (12/év), randomizált, kettős csoportok között. vak kialakítás. A kognitív tesztelést a kiinduláskor (1. nap) és a gyógyszer/placebo beadása harmadik napján (4. nap) végzik el. Az alanyok a 15. napon térnek vissza, hogy gyógyszert kapjanak (ha kezdetben placebóra randomizálják) vagy placebót (ha véletlenszerűen besoroltak gyógyszerre) kettős vak módszerrel, azonos protokoll szerint. Ez lehetővé teszi, hogy minden beteg kapjon gyógyszert az 1. másodlagos célhoz, miközben a vakokat is fenntartja. A kiindulási (1. nap) és az ismételt kognitív tesztelést (4. nap) szintén 60 egészséges kontrollnak adják be évente (12/év). Az elsődleges eredménymérőként szolgáló munkamemória kognitív tesztjei közé tartozik a módosított AX-CPT (d'), az N-back (% helyes a 2-back feltételnél), a DOT Task (távolsági hiba 30 másodperces késleltetésnél - nem késleltetés), valamint a Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (helyes válaszok). A nyomozók további memória-, végrehajtói funkció- és verbális tanulási teszteket is tartalmaznak a másodlagos kimenetel mérésére (lásd Módszerek), valamint olyan összehasonlító teszteket, amelyekről nem feltételezik, hogy a gyógyszer hatására megváltoznak: a Benton vonal-orientációs teszt (JLOT) és a Trail Making Test A. 2. Összehasonlítani az elsődleges kimeneti mérések változásait a kiindulási értéktől a 4. napi tesztelésig a gyógyszer és a placebo alkalmazása között SPD alanyoknál. 3. Összehasonlítani az elsődleges kimeneti változókat a kiinduláskor, és a kiindulási értékről a 4. napi tesztelésre való változást a betegcsoportok és az egészséges kontrollok között. 4. A plazma DHX-koncentrációinak meghatározása a 4. napon, hogy a plazmakoncentrációkat a kognitív változásokkal kapcsolatban potenciális kovariánsként értékeljük.

Másodlagos célok: 1. A kiindulási és a 4. napi kognitív tesztelés közötti változás értékelése minden SPD-s betegnél, akik az első vagy a második fázisban kaptak gyógyszert. 2. A másodlagos kimenetel és összehasonlítási változók értékelése az SPD-s betegek placebóval és gyógyszerrel.

Elsődleges hipotézisek: 1. A kiindulási elsődleges kimenetelű mérőszámok károsodnak az SPD alanyoknál a kontrollokhoz képest. 2. A DAR-0100A-val kezelt SPD-s alanyok az elsődleges mérési eredményekben nagyobb javulást mutatnak, mint az egészséges kontrollok és a placebóba randomizált SPD-s betegek a kiindulási állapot és a 4. nap között. 3. Az SPD-s betegek szignifikáns javulást mutatnak az elsődleges kimeneti változókban a gyógyszerrel a placebóval összehasonlítva, de nem az észlelési (JLOT) és a feldolgozási sebesség/figyelemfeladatok összehasonlítása (A nyomvonal).

Kulcsfontosságú a kognitív képesség fokozásának hatékonysága szelektív D1 agonistával kognitív károsodással járó skizofrén rendellenességben, és egyidejű neuroleptikus kezelés nélkül, hogy lendületet adjunk ezeknek az erőfeszítéseknek. Az SPD könnyebben visszafordítható kognitív károsodása egyedülálló lehetőséget kínál a D1 hipotézis e kritikus tanulmányozására, hogy előkészítse az utat a súlyosabb skizofrén rendellenességek kialakulásához, amelyek elkerülhetetlenül komplikáló műtermékei.