Klinisk test af en D1-agonist for kognitiv forbedring ved skizotypisk personlighedsforstyrrelse (SPD)

Arbejdshukommelsessvigt er centralt for den kognitive svækkelse af skizofreni og andre psykiatriske lidelser. D1-receptoren (D1R) er sandsynligvis den bedst etablerede formidler af arbejdshukommelse i neurovidenskabelige studier i over tre årtier og repræsenterer et meget lovende terapeutisk mål for at forbedre arbejdshukommelsen ved disse lidelser, men denne mekanisme er aldrig blevet testet på mennesker. Patienter med skizotypisk personlighedsforstyrrelse (SPD), som påviser moderate fokale svækkelser i arbejdshukommelsen, repræsenterer en unik population til at teste effekten af ​​en D1-agonist på svækkelse af arbejdshukommelsen hos mennesker. Kognitiv svækkelse er den mest fremtrædende forudsigelse for funktionelt resultat ved skizofreni (SCZ) og er i det væsentlige modstandsdygtig over for konventionelle behandlinger. Identifikation af farmakologiske midler, der retter sig mod de kognitive underskud af SCZ, er således topprioritet i SCZ-forskning, men indtil videre har kliniske forsøg med en række prækliniske lægemidler givet skuffende resultater. I øjeblikket har ingen undersøgelse til dato direkte testet en selektiv D1R-agonist i forhold til den kognitive svækkelse af SCZ uden forvirringen af ​​neuroleptika. Efterforskerne foreslår at undersøge effektiviteten af ​​DAR-0100A, en meget selektiv, fuld D1R-agonist understøttet af prækliniske og foreløbige kliniske pilotdata, til at forbedre de kognitive underskud hos SPD-patienter, der ikke får nogen medicin, inklusive antipsykotika. SPD vil blive klassificeret som en skizofren lidelse i DSM-5 og ICD-10. Efterforskerne har karakteriseret de kognitive mangler ved SPD og påvist, at ligesom ved kronisk SCZ består en kernekomponent af svækkelse af arbejdshukommelsen. Studier af SPD undgår forvirring forbundet med SCZ, såsom virkningerne af åbenlyse psykotiske episoder, medicinhistorie, alvorlig, vedvarende funktionsnedsættelse og flere behandlinger. Desuden er de kognitive underskud af SPD mindre globale og lettere reversible end kronisk SCZ, hvilket giver en unik mulighed for at teste D1-mekanismen for kognitiv forbedring. DAR-0100A, som er den aktive enantiomer af dihydrexidin (DHX), er en fuld D1R-agonist med en 10-60 gange selektivitet i forhold til D2R. DHX-administration forbedrer kognition i enkeltdoser hos unge voksne og ældre aber og gnavere. En enkelt behandling med DAR-0100A hos voksne mennesker med SCZ blev påvist at øge præfrontal perfusion. Pilotdata fra vores gruppe og Columbia tyder på, at DAR-0100A forbedrer den kognitive ydeevne, især arbejdshukommelsen, i skizofrenispektret.

Primære mål: 1. At udføre en 5-årig undersøgelse, hvor tre på hinanden følgende dage af DAR-0100A i en dosis på 15 mg eller placebo administreres intravenøst ​​over 30 minutter til 60 patienter med SPD (12/år) i en mellem-grupper, randomiseret, dobbelt- blind design. Kognitiv testning vil blive udført ved baseline (dag 1) og på den tredje dag af lægemiddel-/placeboadministration (dag 4). Forsøgspersoner vil vende tilbage på dag 15 for at modtage lægemiddel (hvis det indledningsvis er randomiseret til placebo) eller placebo (hvis randomiseret til lægemiddel) på en dobbeltblind måde i en identisk protokol. Dette gør det muligt for alle patienter at modtage medicin til sekundært mål 1, mens de bibeholder blinde. Baseline (dag 1) og gentagen kognitiv test (dag 4) administreres også til 60 raske kontroller om året (12/år). De kognitive test af arbejdshukommelse, der fungerer som primære resultatmål, vil omfatte den modificerede AX-CPT (d'), N-back (% korrekt ved 2-back-tilstanden), DOT-opgaven (afstandsfejl ved 30 sekunders forsinkelse - nej forsinkelse), og Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (korrekte svar). Efterforskerne vil også inkludere andre test af hukommelse, eksekutiv funktion og verbal læring til sekundære resultatmål (se Metoder) samt sammenligningstests, der ikke antages at ændre sig med lægemiddel: Benton linjeorienteringstesten (JLOT) og Trail Making Test A 2. At sammenligne ændringer i de primære udfaldsmål fra baseline til dag 4-test mellem lægemiddel- og placeboadministration hos SPD-personer. 3. At sammenligne primære udfaldsvariabler ved baseline og ændring fra baseline til dag 4 test mellem patientgrupper og raske kontroller. 4. At opnå plasma DHX-koncentrationer på dag 4 for at evaluere plasmakoncentrationer i forhold til kognitive ændringer som en potentiel kovariat.

Sekundære mål: 1. At evaluere ændringen mellem baseline og dag 4 kognitiv testning hos alle SPD-patienter, der får lægemiddel i første eller anden fase. 2. At evaluere sekundære udfalds- og sammenligningsvariable mellem SPD-patienter på placebo og lægemiddel.

Primære hypoteser: 1. Baseline primære resultatmål vil være svækket hos SPD-personer sammenlignet med kontroller. 2. SPD-personer på DAR-0100A vil vise forbedringer på primære mål større end raske kontroller og SPD-patienter randomiseret til placebo mellem baseline og dag 4. 3. SPD-patienter vil vise signifikante forbedringer på primære udfaldsvariabler på lægemiddel sammenlignet med placebo, men ikke på sammenligning perceptuelle (JLOT) og behandlingshastighed/opmærksomhedsopgaver (spor A).

Det er afgørende at fastslå effektiviteten af ​​kognitiv forbedring med en selektiv D1-agonist i en skizofren lidelse med kognitiv svækkelse og uden samtidig neuroleptisk behandling for at give momentum til disse bestræbelser. Den lettere reversible kognitive svækkelse af SPD giver en unik mulighed for denne kritiske undersøgelse af D1-hypotesen til at bane vejen for udvikling af mere alvorlige skizofrene lidelser med deres uundgåelige komplicerende artefakter.