Klinisk testning av en D1-agonist för kognitiv förbättring vid schizotyp personlighetsstörning (SPD)

Brister i arbetsminnet är centrala för den kognitiva försämringen av schizofreni och andra psykiatriska störningar. D1-receptorn (D1R) är förmodligen den bäst etablerade förmedlaren av arbetsminne i neurovetenskapliga studier i över tre decennier och representerar ett mycket lovande terapeutiskt mål för att förbättra arbetsminnet vid dessa sjukdomar, men denna mekanism har aldrig testats på människor. Patienter med schizotyp personlighetsstörning (SPD) som påvisar måttliga fokala försämringar i arbetsminnet representerar en unik population för att testa effekten av en D1-agonist på nedsatt arbetsminne hos människor. Kognitiv funktionsnedsättning är den mest framträdande prediktorn för funktionellt resultat vid schizofreni (SCZ) och är i huvudsak motståndskraftig mot konventionella behandlingar. Att identifiera farmakologiska medel som riktar in sig på de kognitiva bristerna hos SCZ är alltså högsta prioritet i SCZ-forskningen, men hittills har kliniska prövningar av ett antal läkemedel med prekliniskt lovande gett nedslående resultat. För närvarande har ingen studie hittills direkt testat en selektiv D1R-agonist i relation till den kognitiva försämringen av SCZ utan förvirring av neuroleptika. Utredarna föreslår att man undersöker effektiviteten av DAR-0100A, en mycket selektiv, full D1R-agonist som stöds av prekliniska och preliminära kliniska pilotdata, för att förbättra de kognitiva bristerna hos SPD-personer som inte får några mediciner inklusive antipsykotika. SPD kommer att klassificeras som en schizofren sjukdom i DSM-5 och ICD-10. Utredarna har karakteriserat de kognitiva bristerna hos SPD och visat att, liksom med kronisk SCZ, en kärnkomponent består av försämringar i arbetsminnet. Studier av SPD undviker förvirringar associerade med SCZ, såsom effekterna av uppenbara psykotiska episoder, medicinhistoria, allvarlig, ihållande funktionsnedsättning och flera behandlingar. Dessutom är de kognitiva underskotten av SPD mindre globala och lättare reversibla än de för kronisk SCZ, vilket ger en unik möjlighet att testa D1-mekanismen för kognitiv förbättring. DAR-0100A, som är den aktiva enantiomeren av dihydrexidin (DHX), är en fullständig D1R-agonist med en 10-60-faldig selektivitet jämfört med D2R. DHX-administration förbättrar kognitionen i engångsdoser hos unga vuxna och åldrade apor och gnagare. En enda behandling med DAR-0100A hos vuxna människor med SCZ visades förbättra prefrontal perfusion. Pilotdata från vår grupp och Columbia tyder på att DAR-0100A förbättrar kognitiva prestanda, särskilt arbetsminnet, inom schizofrenispektrat.

Primära mål: 1. Att utföra en 5-årig studie där tre på varandra följande dagar av DAR-0100A i en dos på 15 mg eller placebo administreras intravenöst under 30 minuter till 60 patienter med SPD (12/år) i en mellan-grupper, randomiserad, dubbel- blinddesign. Kognitiv testning kommer att utföras vid baslinjen (dag 1) och den tredje dagen av administrering av läkemedel/placebo (dag 4). Försökspersoner kommer att återvända på dag 15 för att få läkemedel (om de initialt slumpats till placebo) eller placebo (om de slumpats till läkemedel) på ett dubbelblindt sätt i ett identiskt protokoll. Detta gör att alla patienter kan få läkemedel för sekundärt mål 1 samtidigt som de är blinda. Baslinje (dag 1) och upprepade kognitiva tester (dag 4) administreras också till 60 friska kontroller per år (12/år). De kognitiva testerna av arbetsminne som fungerar som primära resultatmått kommer att inkludera den modifierade AX-CPT (d'), N-backen (% korrekt vid 2-backs-tillståndet), DOT-uppgiften (avståndsfel vid 30 sekunders fördröjning - nej fördröjning), och PASAT (Paced Auditory Serial Addition Task) (korrekta svar). Utredarna kommer också att inkludera andra test av minne, exekutiv funktion och verbal inlärning för sekundära resultatmått (se Metoder) samt jämförelsetester som inte antas förändras med drog: Bentons linjeorienteringstest (JLOT) och Trail Making Test A 2. Att jämföra förändringar av de primära utfallsmåtten från baslinje till dag 4-testning mellan läkemedels- och placeboadministrering hos SPD-personer. 3. Att jämföra primära utfallsvariabler vid baslinjen och ändra från baslinje till dag 4-testning mellan patientgrupper och friska kontroller. 4. För att erhålla plasma DHX-koncentrationer på dag 4 för att utvärdera plasmakoncentrationer i relation till kognitiva förändringar som en potentiell kovariat.

Sekundära mål: 1. Att utvärdera förändringen mellan baslinje och dag 4 kognitiva tester hos alla SPD-patienter som får läkemedel i den första eller andra fasen. 2. Att utvärdera sekundära utfalls- och jämförelsevariabler mellan SPD-patienter på placebo och läkemedel.

Primära hypoteser: 1. Baslinjemått för primära resultat kommer att försämras hos SPD-personer jämfört med kontroller. 2. SPD-patienter på DAR-0100A kommer att visa förbättringar på primära mått som är större än friska kontroller och SPD-patienter randomiserade till placebo mellan baslinjen och dag 4. 3. SPD-patienter kommer att visa signifikanta förbättringar av primära utfallsvariabler på läkemedel jämfört med placebo men inte på jämförelse perceptuella (JLOT) och bearbetningshastighet/uppmärksamhetsuppgifter (Spår A).

Det är avgörande att fastställa effektiviteten för kognitiv förbättring med en selektiv D1-agonist vid en schizofreni sjukdom med kognitiv funktionsnedsättning och utan samtidig neuroleptisk behandling för att ge fart för dessa ansträngningar. Den lättare reversibla kognitiva försämringen av SPD ger en unik möjlighet för denna kritiska studie av D1-hypotesen att bana väg för utveckling för mer allvarliga schizofrena sjukdomar med deras oundvikliga komplicerande artefakter.