Klinische Prüfung eines D1-Agonisten zur kognitiven Verbesserung bei schizotypischer Persönlichkeitsstörung (SPD)

Arbeitsgedächtnisdefizite sind zentral für die kognitive Beeinträchtigung bei Schizophrenie und anderen psychiatrischen Störungen. Der D1-Rezeptor (D1R) ist wahrscheinlich seit über drei Jahrzehnten der am besten etablierte Mediator des Arbeitsgedächtnisses in neurowissenschaftlichen Studien und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses bei diesen Erkrankungen dar, doch dieser Mechanismus wurde noch nie am Menschen getestet. Patienten mit schizotypischer Persönlichkeitsstörung (SPD), die moderate, fokale Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses aufweisen, stellen eine einzigartige Population dar, um die Wirkung eines D1-Agonisten auf die Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses beim Menschen zu testen. Kognitive Beeinträchtigung ist der wichtigste Prädiktor für das funktionelle Ergebnis bei Schizophrenie (SCZ) und ist im Wesentlichen refraktär gegenüber konventionellen Behandlungen. Die Identifizierung von pharmakologischen Wirkstoffen, die auf die kognitiven Defizite von SCZ abzielen, hat daher höchste Priorität in der SCZ-Forschung, aber bisher haben klinische Studien mit einer Reihe von Medikamenten mit präklinischen Aussichten enttäuschende Ergebnisse erbracht. Derzeit hat noch keine Studie einen selektiven D1R-Agonisten direkt in Bezug auf die kognitive Beeinträchtigung von SCZ ohne die Verwechslung mit Neuroleptika getestet. Die Forscher schlagen vor, die Wirksamkeit von DAR-0100A, einem hochselektiven, vollständigen D1R-Agonisten, der durch präklinische und vorläufige klinische Pilotdaten unterstützt wird, bei der Verbesserung der kognitiven Defizite bei SPD-Patienten zu untersuchen, die keine Medikamente, einschließlich Antipsychotika, erhalten. SPD wird in DSM-5 und ICD-10 als schizophrene Störung klassifiziert. Die Forscher haben die kognitiven Defizite von SPD charakterisiert und gezeigt, dass, wie bei chronischem SCZ, eine Kernkomponente aus Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses besteht. Studien zu SPD vermeiden mit SCZ verbundene Confounds, wie die Auswirkungen von offenkundigen psychotischen Episoden, Medikamentenanamnese, schwerer, anhaltender funktioneller Beeinträchtigung und mehreren Behandlungen. Darüber hinaus sind die kognitiven Defizite von SPD weniger global und leichter reversibel als die von chronischem SCZ, was eine einzigartige Gelegenheit bietet, den D1-Mechanismus der kognitiven Verbesserung zu testen. DAR-0100A, das aktive Enantiomer von Dihydrexidin (DHX), ist ein vollständiger D1R-Agonist mit einer 10- bis 60-fachen Selektivität gegenüber dem D2R. Die Verabreichung von DHX verbessert die Wahrnehmung in Einzeldosen bei jungen erwachsenen und alten Affen und Nagetieren. Es wurde gezeigt, dass eine einzelne Behandlung mit DAR-0100A bei erwachsenen Menschen mit SCZ die präfrontale Perfusion verbessert. Pilotdaten aus unserer Gruppe und Columbia deuten darauf hin, dass DAR-0100A die kognitive Leistung, insbesondere das Arbeitsgedächtnis, im Schizophrenie-Spektrum verbessert.

Hauptziele: 1. Durchführung einer 5-Jahres-Studie, in der DAR-0100A in einer Dosis von 15 mg oder Placebo an drei aufeinanderfolgenden Tagen intravenös über 30 Minuten an 60 Patienten mit SPD (12/Jahr) in einer zwischen den Gruppen randomisierten, doppelt blinde Gestaltung. Kognitive Tests werden zu Studienbeginn (Tag 1) und am dritten Tag der Arzneimittel-/Placebo-Verabreichung (Tag 4) durchgeführt. Die Probanden kehren am Tag 15 zurück, um das Medikament (wenn anfänglich auf Placebo randomisiert) oder Placebo (wenn auf das Medikament randomisiert) in einer doppelblinden Weise in einem identischen Protokoll zu erhalten. Dies ermöglicht es allen Patienten, das Medikament für das sekundäre Ziel 1 zu erhalten, während die Blindheit erhalten bleibt. Baseline (Tag 1) und wiederholte kognitive Tests (Tag 4) werden auch an 60 gesunden Kontrollpersonen pro Jahr (12/Jahr) durchgeführt. Die kognitiven Tests des Arbeitsgedächtnisses, die als primäre Ergebnismaße dienen, umfassen den modifizierten AX-CPT (d'), den N-Back (% richtig bei der 2-Back-Bedingung), die DOT-Aufgabe (Distanzfehler bei 30 Sekunden Verzögerung - Nr Verzögerung) und die Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (korrekte Antworten). Die Ermittler werden auch andere Tests des Gedächtnisses, der Exekutivfunktion und des verbalen Lernens für sekundäre Ergebnismessungen (siehe Methoden) sowie Vergleichstests einbeziehen, von denen angenommen wird, dass sie sich mit dem Medikament nicht ändern: der Benton-Linienorientierungstest (JLOT) und der Trail Making Test A 2. Vergleich der Veränderungen der primären Ergebnismessungen von der Baseline bis zum Tag 4 der Tests zwischen der Verabreichung von Arzneimitteln und Placebo bei SPD-Probanden. 3. Vergleich der primären Ergebnisvariablen bei Studienbeginn und Änderung von Studienbeginn zu Tag-4-Tests zwischen Patientengruppen und gesunden Kontrollpersonen. 4. Um Plasma-DHX-Konzentrationen an Tag 4 zu erhalten, um Plasmakonzentrationen in Bezug auf kognitive Veränderungen als potenzielle Kovariate zu bewerten.

Nebenziele: 1. Bewertung der Veränderung zwischen dem Ausgangswert und den kognitiven Tests an Tag 4 bei allen SPD-Patienten, die das Medikament in der ersten oder zweiten Phase erhalten. 2. Bewertung sekundärer Ergebnisse und Vergleichsvariablen zwischen SPD-Patienten unter Placebo und Medikament.

Primäre Hypothesen: 1. Die primären Baseline-Outcome-Maßnahmen werden bei SPD-Probanden im Vergleich zu Kontrollen beeinträchtigt sein. 2. SPD-Patienten unter DAR-0100A zeigen eine Verbesserung bei den primären Messgrößen, die größer ist als bei gesunden Kontrollen und SPD-Patienten, die zwischen Baseline und Tag 4 auf Placebo randomisiert wurden Vergleich Wahrnehmungs- (JLOT) und Verarbeitungsgeschwindigkeit/Aufmerksamkeitsaufgaben (Trails A).

Es ist entscheidend, die Wirksamkeit zur kognitiven Verbesserung mit einem selektiven D1-Agonisten bei einer schizophrenen Störung mit kognitiver Beeinträchtigung und ohne begleitende neuroleptische Behandlung nachzuweisen, um diesen Bemühungen Schwung zu verleihen. Die leichter reversible kognitive Beeinträchtigung von SPD bietet eine einzigartige Gelegenheit für diese kritische Studie der D1-Hypothese, um den Weg für die Entwicklung schwererer schizophrener Störungen mit ihren unvermeidlichen komplizierenden Artefakten zu ebnen.