統合失調症性パーソナリティ障害における認知機能強化のための D1 アゴニストの臨床試験 (SPD)

作業記憶障害は、統合失調症やその他の精神障害の認知障害の中心です。 D1 受容体 (D1R) は、おそらく 30 年以上にわたる神経科学の研究において最も確立された作業記憶のメディエーターであり、これらの障害における作業記憶を強化するための非常に有望な治療標的を表していますが、このメカニズムはヒトでテストされたことはありません。 作業記憶に中等度の焦点障害があることを示す統合失調症性パーソナリティ障害 (SPD) 患者は、ヒトの作業記憶障害に対する D1 アゴニストの効果をテストするためのユニークな集団です。 認知障害は、統合失調症 (SCZ) の機能転帰の最も顕著な予測因子であり、従来の治療法には本質的に難治性です。 したがって、SCZ の認知障害を標的とする薬理学的薬剤を特定することは、SCZ 研究の最優先事項ですが、これまでのところ、前臨床の見込みがある多くの薬剤の臨床試験で期待外れの結果が得られています。 現在、神経弛緩薬の交絡なしに、SCZの認知障害に関連して選択的D1Rアゴニストを直接テストした研究はありません。 研究者らは、抗精神病薬を含む投薬を受けていないSPD被験者の認知障害を改善する上で、前臨床および予備パイロット臨床データによって裏付けられた高度に選択的な完全なD1RアゴニストであるDAR-0100Aの有効性を調べることを提案しています。 SPD は、DSM-5 および ICD-10 で統合失調症に分類されます。 研究者らは、SPD の認知障害を特徴付け、慢性 SCZ と同様に、中核的な要素が作業記憶の障害からなることを実証しました。 SPD の研究は、明白な精神病エピソード、薬歴、重度で持続的な機能障害、および複数の治療の影響など、SCZ に関連する混乱を未然に防ぎます。 さらに、SPD の認知障害は、慢性 SCZ の認知障害よりも全体的ではなく、より容易に可逆的であり、認知機能強化の D1 メカニズムをテストするユニークな機会を提供します。 DAR-0100A は、ジヒドリキシジン (DHX) の活性鏡像異性体であり、D2R よりも 10 ～ 60 倍の選択性を持つ完全な D1R アゴニストです。 DHX 投与は、若年成人および老齢のサルおよびげっ歯類の単回投与で認知を改善します。 SCZの成人におけるDAR-0100Aによる単回治療は、前頭前頭灌流を増強することが実証されました。 私たちのグループとコロンビアのパイロット データは、DAR-0100A が統合失調症スペクトラムの認知能力、特に作業記憶を改善することを示唆しています。

主な目的: 1. 15 mg の用量の DAR-0100A またはプラセボを 3 日間連続して 30 分間にわたって静脈内投与する 5 年間の研究を実施すること。ブラインドデザイン。 認知テストは、ベースライン (1 日目) および薬物/プラセボ投与の 3 日目 (4 日目) に実行されます。 被験者は15日目に戻って、同じプロトコルで二重盲検法で薬物（最初にプラセボに無作為化された場合）またはプラセボ（薬物に無作為化された場合）を受け取ります。 これにより、盲目を維持しながら、すべての患者が第 2 の目的 1 の薬を受け取ることができます。 ベースライン (1 日目) と反復認知テスト (4 日目) も、1 年あたり 60 人の健康なコントロールに投与されます (12/年)。 主要な結果の尺度として機能する作業記憶の認知テストには、修正された AX-CPT (d')、N バック (2 バック条件で正しい %)、DOT タスク (30 秒の遅延での距離エラー - いいえ) が含まれます。遅延)、およびペーシング オーディトリー シリアル追加タスク (PASAT) (正しい応答)。 調査員は、記憶、実行機能、および副次的結果測定のための言語学習の他のテスト（方法を参照）、および薬物によって変化すると仮定されていない比較テスト：ベントンラインオリエンテーションテスト（JLOT）およびトレイルメイキングテストAも含みます。 2. SPD 被験者における薬物投与とプラセボ投与の間で、ベースラインから 4 日目のテストまでの主要な結果測定値の変化を比較する。 3. 患者グループと健康なコントロールの間で、ベースラインとベースラインから 4 日目のテストへの変更での主要な結果変数を比較します。 4. 4 日目の血漿 DHX 濃度を取得し、潜在的な共変量として認知変化に関連する血漿濃度を評価します。

二次的な目的: 1. 第 1 相または第 2 相で薬物を投与されているすべての SPD 患者における、ベースラインと 4 日目の認知テストの間の変化を評価します。 2. プラセボと薬剤を投与された SPD 患者間の副次的転帰と比較変数を評価する。

一次仮説: 1. SPD 被験者では、コントロールと比較して、ベースラインの一次結果測定値が損なわれます。 2. DAR-0100A の SPD 被験者は、健常対照者およびベースラインから 4 日目までの間にプラセボに無作為に割り付けられた SPD 患者よりも主要な測定値の改善を示します。比較知覚（JLOT）および処理速度/注意タスク（トレイルA）。

認知機能障害を伴う統合失調症患者において、選択的 D1 アゴニストによる認知機能強化の有効性を確立し、これらの取り組みに弾みをつけるために神経遮断薬治療を併用しないことが重要です。 SPD のより容易に可逆的な認知障害は、D1 仮説のこの重要な研究に、不可避の複雑なアーティファクトを伴うより重度の統合失調症の発症への道を開くユニークな機会を提供します。