Klinické testování agonisty D1 pro kognitivní zlepšení u schizotypové poruchy osobnosti (SPD)

Deficity pracovní paměti jsou zásadní pro kognitivní poruchy schizofrenie a dalších psychiatrických poruch. Receptor D1 (D1R) je pravděpodobně nejlépe zavedeným mediátorem pracovní paměti v neurovědních studiích již více než tři desetiletí a představuje vysoce slibný terapeutický cíl pro posílení pracovní paměti u těchto poruch, ale tento mechanismus nebyl nikdy testován u lidí. Pacienti se schizotypální poruchou osobnosti (SPD), u kterých je prokázáno středně těžké fokální poškození pracovní paměti, představují jedinečnou populaci pro testování účinku D1 agonisty na zhoršení pracovní paměti u lidí. Kognitivní porucha je nejvýraznějším prediktorem funkčního výsledku u schizofrenie (SCZ) a je v podstatě refrakterní na konvenční léčbu. Identifikace farmakologických látek, které se zaměřují na kognitivní deficity SCZ, je tedy nejvyšší prioritou výzkumu SCZ, ale zatím klinické studie řady léčiv s preklinickým příslibem přinesly neuspokojivé výsledky. V současné době žádná studie přímo netestovala selektivního agonistu D1R ve vztahu ke kognitivnímu poškození SCZ bez záměny s neuroleptiky. Výzkumníci navrhují prozkoumat účinnost DAR-0100A, vysoce selektivního, plného D1R agonisty podporovaného preklinickými a předběžnými pilotními klinickými údaji, při zmírňování kognitivních deficitů u jedinců s SPD, kteří nedostávají žádné léky včetně antipsychotik. SPD bude klasifikována jako schizofrenní porucha v DSM-5 a MKN-10. Vyšetřovatelé charakterizovali kognitivní deficity SPD a prokázali, že stejně jako u chronické SCZ, hlavní složkou jsou poruchy pracovní paměti. Studie SPD odstraňují zmatky spojené s SCZ, jako jsou účinky zjevných psychotických epizod, anamnéza léků, těžké, přetrvávající funkční poruchy a vícenásobná léčba. Kromě toho jsou kognitivní deficity SPD méně globální a snadněji reverzibilní než deficity chronické SCZ, což poskytuje jedinečnou příležitost otestovat mechanismus D1 kognitivního zlepšení. DAR-0100A, což je aktivní enantiomer dihydrexidinu (DHX), je úplný D1R agonista s 10-60násobnou selektivitou oproti D2R. Podávání DHX zlepšuje kognici v jednotlivých dávkách u mladých dospělých a starých opic a hlodavců. Bylo prokázáno, že jediná léčba DAR-0100A u dospělých lidí s SCZ zvyšuje prefrontální perfuzi. Pilotní data z naší skupiny a Columbie naznačují, že DAR-0100A zlepšuje kognitivní výkon, zejména pracovní paměť, ve spektru schizofrenie.

Primární cíle: 1. Provést 5letou studii, ve které jsou tři po sobě jdoucí dny DAR-0100A v dávce 15 mg nebo placebo podávány intravenózně po dobu 30 minut 60 pacientům s SPD (12/rok) v meziskupinách, randomizovaných, dvojitě- slepý design. Kognitivní testování bude provedeno na začátku (1. den) a třetí den podávání léku/placeba (4. den). Subjekty se vrátí v den 15, aby dostali lék (pokud byli původně randomizováni k placebu) nebo placebo (pokud byli randomizováni k léku) dvojitě slepým způsobem podle identického protokolu. To umožňuje všem pacientům dostávat lék pro sekundární cíl 1 při zachování nevidomosti. Základní (1. den) a opakované kognitivní testování (4. den) se také provádí 60 zdravým kontrolám ročně (12/rok). Kognitivní testy pracovní paměti sloužící jako primární výstupní měřítka budou zahrnovat modifikovaný AX-CPT (d'), N-back (% správných při stavu 2-back), DOT Task (chyba vzdálenosti při 30 sekundovém zpoždění – ne zpoždění) a Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (správné odpovědi). Vyšetřovatelé také zahrnou další testy paměti, exekutivních funkcí a verbálního učení pro měření sekundárních výsledků (viz Metody) a také srovnávací testy, u kterých se nepředpokládá, že by se s drogou změnily: Bentonův test orientace na linii (JLOT) a Test tvorby stezky A 2. Porovnat změny v měření primárního výsledku od výchozího stavu do testování dne 4 mezi podáváním léku a placeba u subjektů s SPD. 3. Porovnat primární výsledné proměnné ve výchozím stavu a změny od výchozího stavu do testování dne 4 mezi skupinami pacientů a zdravými kontrolami. 4. Získat plazmatické koncentrace DHX 4. den pro vyhodnocení plazmatických koncentrací ve vztahu ke kognitivním změnám jako potenciální kovariátu.

Vedlejší cíle: 1. Vyhodnotit změnu mezi výchozím stavem a kognitivním testováním dne 4 u všech pacientů s SPD, kteří dostávali lék v první nebo druhé fázi. 2. Vyhodnotit sekundární výsledek a srovnávací proměnné mezi pacienty s SPD na placebu a léku.

Primární hypotézy: 1. Výchozí měření primárních výsledků bude u subjektů s SPD ve srovnání s kontrolami zhoršeno. 2. Subjekty s SPD užívající DAR-0100A budou vykazovat zlepšení v primárních měřeních větší než zdravé kontroly a pacienti s SPD randomizovaní na placebo mezi výchozím stavem a dnem 4. 3. Pacienti s SPD budou vykazovat významné zlepšení proměnných primárního výsledku na léku ve srovnání s placebem, ale ne na srovnání percepčních (JLOT) a rychlost zpracování/pozornostní úkoly (Trails A).

Je důležité stanovit účinnost pro zlepšení kognitivních funkcí pomocí selektivního agonisty D1 u schizofrenní poruchy s kognitivní poruchou a bez souběžné neuroleptické léčby, aby se poskytl impuls pro toto úsilí. Snadněji reverzibilní kognitivní poškození SPD poskytuje jedinečnou příležitost pro tuto kritickou studii hypotézy D1, aby připravila cestu pro vývoj závažnějších schizofrenních poruch s jejich nevyhnutelnými komplikujícími artefakty.