Клинические испытания агониста D1 для улучшения когнитивных функций при шизотипическом расстройстве личности (SPD)

Дефицит рабочей памяти занимает центральное место в когнитивных нарушениях при шизофрении и других психических расстройствах. Рецептор D1 (D1R), вероятно, является наиболее известным медиатором рабочей памяти в исследованиях неврологии на протяжении более трех десятилетий и представляет собой многообещающую терапевтическую мишень для улучшения рабочей памяти при этих расстройствах, однако этот механизм никогда не тестировался на людях. Пациенты с шизотипическим расстройством личности (ШРЛ) с умеренными очаговыми нарушениями рабочей памяти представляют собой уникальную популяцию для проверки влияния агониста D1 на нарушение рабочей памяти у людей. Когнитивные нарушения являются наиболее заметным предиктором функционального исхода при шизофрении (SCZ) и практически не поддаются традиционным методам лечения. Таким образом, выявление фармакологических агентов, нацеленных на когнитивный дефицит при SCZ, является главным приоритетом в исследованиях SCZ, но до сих пор клинические испытания ряда лекарств с доклиническими обещаниями дали неутешительные результаты. В настоящее время ни одно исследование на сегодняшний день не тестировало селективный агонист D1R в отношении когнитивных нарушений SCZ без смешения нейролептиков. Исследователи предлагают изучить эффективность DAR-0100A, высокоселективного полного агониста D1R, подтвержденную доклиническими и предварительными экспериментальными клиническими данными, в улучшении когнитивного дефицита у субъектов с ШРЛ, не принимающих никаких лекарств, включая нейролептики. ШРЛ будет классифицироваться как шизофреническое расстройство в DSM-5 и МКБ-10. Исследователи охарактеризовали когнитивный дефицит ШРЛ и продемонстрировали, что, как и при хроническом SCZ, основным компонентом являются нарушения рабочей памяти. Исследования ШРЛ устраняют путаницу, связанную с SCZ, такую ​​как последствия явных психотических эпизодов, история лечения, тяжелые, стойкие функциональные нарушения и многократное лечение. Кроме того, когнитивный дефицит при ШРЛ менее глобальный и более обратимый, чем при хроническом SCZ, что дает уникальную возможность протестировать механизм D1 улучшения когнитивных функций. DAR-0100A, активный энантиомер дигидрексидина (DHX), является полным агонистом D1R с селективностью в 10-60 раз выше, чем у D2R. Введение DHX улучшает когнитивные функции в однократных дозах у молодых взрослых и старых обезьян и грызунов. Было продемонстрировано, что однократное лечение DAR-0100A у взрослых людей с SCZ улучшает префронтальную перфузию. Экспериментальные данные нашей группы и Колумбийского университета позволяют предположить, что DAR-0100A улучшает когнитивные функции, особенно рабочую память, при шизофреническом спектре.

Основные цели: 1. Провести 5-летнее исследование, в котором три дня подряд DAR-0100A в дозе 15 мг или плацебо вводили внутривенно в течение 30 минут 60 пациентам с ШРЛ (12 в год) в межгрупповом, рандомизированном, двукратном слепой дизайн. Когнитивное тестирование будет проводиться на исходном уровне (день 1) и на третий день введения препарата/плацебо (день 4). Субъекты вернутся на 15-й день, чтобы получить лекарство (если изначально рандомизировано для получения плацебо) или плацебо (если рандомизировано для приема лекарственного средства) двойным слепым методом по идентичному протоколу. Это позволяет всем пациентам получать лекарство для вторичной цели 1, сохраняя слепоту. Исходное (1-й день) и повторное когнитивное тестирование (4-й день) также проводят 60 здоровым контрольным группам в год (12 человек в год). Когнитивные тесты рабочей памяти, служащие первичными показателями результата, будут включать модифицированный AX-CPT (d'), N-back (% правильных ответов при условии 2-back), задачу DOT (ошибка расстояния при 30-секундной задержке - нет). задержка) и задание на постепенное последовательное добавление слуховых сигналов (PASAT) (правильные ответы). Исследователи также включат другие тесты памяти, исполнительной функции и вербального обучения для вторичных показателей результатов (см. Методы), а также сравнительные тесты, которые, как предполагается, не изменятся под действием препарата: тест ориентации по линии Бентона (JLOT) и тест создания следа A. 2. Сравнить изменения первичных исходов от исходного уровня до 4-го дня тестирования между введением препарата и плацебо субъектам с ШРЛ. 3. Сравнить первичные переменные исхода на исходном уровне и изменения от исходного уровня до 4-го дня тестирования между группами пациентов и здоровым контролем. 4. Получить концентрации DHX в плазме на 4-й день для оценки концентраций в плазме по отношению к когнитивным изменениям в качестве потенциальной ковариации.

Второстепенные цели: 1. Оценить изменение между исходным уровнем и когнитивным тестированием на 4-й день у всех пациентов с ШРЛ, получавших лекарство в первой или второй фазе. 2. Оценить вторичный результат и переменные сравнения между пациентами с ШРЛ, получавшими плацебо и лекарство.

Первичные гипотезы: 1. Исходные показатели первичного исхода будут нарушены у субъектов с ШРЛ по сравнению с контрольной группой. 2. Субъекты ШРЛ, принимавшие DAR-0100A, продемонстрируют улучшение по первичным показателям больше, чем здоровые контроли и пациенты с ШРЛ, рандомизированные в группу плацебо между исходным уровнем и днем ​​4. сравнение задач на восприятие (JLOT) и скорость обработки/внимание (Trails A).

Крайне важно установить эффективность селективного агониста D1 для улучшения когнитивных функций при шизофреническом расстройстве с когнитивными нарушениями и без сопутствующего нейролептического лечения, чтобы придать импульс этим усилиям. Более легко обратимые когнитивные нарушения ШРЛ предоставляют уникальную возможность для этого критического исследования гипотезы D1 проложить путь к развитию более тяжелых шизофренических расстройств с их неизбежными осложняющими артефактами.