Sirolimuusi/takrolimuusi-yhdistelmä HLA-yhteensopivien perifeerisen veren kantasolusiirtojen jälkeen

Perustelut: Graft-versus-host -tauti (GVHD) on edelleen merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy allogeenisen HSCT:n jälkeen. Kalsineuriinin estäjän ja metotreksaatin yhdistelmä on ollut tavanomainen GVHD-profylaktinen hoito-ohjelma viimeisen 20 vuoden ajan. Akuutin GVHD:n ilmaantuvuus on kuitenkin edelleen korkea, ja asteen II-IV kumulatiivinen ilmaantuvuus on jopa 60 %. Vakavalla akuutilla GVHD:llä tai kroonisella GVHD:llä on haitallisia seurauksia potilaille, mukaan lukien kuolema, vamma, infektiot tai pitkittynyt sairaalahoito.

Sirolimuusi on ensimmäinen saatavilla oleva rapamysiinikohteen (mTOR) estäjä. Ja sirolimuusi sitoutuu ainutlaatuisesti FK:ta sitovaan proteiiniin (FKBP12) ja muodostaa kompleksin mTOR:n kanssa. Tämä kompleksi estää useita biokemiallisia reittejä, mikä johtaa DNA:n transkription, DNA:n translaation, proteiinisynteesin ja solusyklin vähenemiseen, mikä lopulta johtaa T-solujen immunosuppressioon. Sirolimuusia on käytetty yksinään ja yhdessä kalsineuriinin estäjien kanssa estämään allograftin hylkimistä kiinteän elinsiirron jälkeen. Hematopoieettisten kantasolusiirtojen alalla sirolimuusin ja takrolimuusin yhdistelmä on myös johtanut akuutin GVHD:n vähäiseen ilmaantumiseen ja vähentyneeseen siirtoon liittyvään toksisuuteen.

Lisäksi tutkijat osoittivat aiemmin, että takrolimuusin ja sirolimuusin yhdistelmä on tehokas GVHD:n ennaltaehkäisynä ja hyvin siedetty tapauksissa, joissa on suuri riski transplantaatio, jossa käytetään epäyhtenäistä tai ei-sukulaista luovuttajaa.

Kuten edellä on käsitelty, sirolimuusi on noussut yhdeksi lupaavimmista immunosuppressiivisista aineista allogeenisessa hematopoieettisessa kantasolusiirrossa. Sirolimuusi mukaan luettuna GVHD-profylaksia-hoito-ohjelmien hyötyä ei kuitenkaan ole vahvistettu johdonmukaisesti, ja on kiistaa siitä, että sirolimuusin sisällyttäminen GVHD-profylaksiin parantaa eloonjäämistä.

Tehokkuustoimenpiteet: Potilaita seurataan 100 päivää transplantaation jälkeen ensisijaisen päätetapahtuman (akuutin GVHD:n ilmaantuvuus ja vakavuus) arvioimiseksi, ja kliinisiä tietoja kerätään 100 päivää HSCT:n jälkeen käyttämällä tapausraporttilomaketta. Ja potilaille suositellaan lisäseurantaa vuoden ajan HSCT:n jälkeen toissijaisten päätepisteiden tai parametrien arvioimiseksi, mukaan lukien kliiniset tulokset (sairaudeton eloonjääminen ja kaiken kaikkiaan 1 vuoden kuluttua siirrosta). Tutkijat tekevät välianalyysit silloin, kun 31 potilasta on otettu mukaan vaiheeseen 1.

Akuutti GVHD luokitellaan konsensusluokitusasteikon mukaan (liite-1). Akuutin GVHD:n laaja luokka sisältää:

1. Klassinen akuutti GVHD (makulopapulaarinen ihottuma, pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, runsas ripuli, närästys tai kolestaattinen hepatiitti), joka ilmenee 100 päivän sisällä siirrosta (ilman kroonisen GVHD:n diagnostisia tai erottavia merkkejä)
2. Pysyvä, toistuva tai myöhäinen akuutti GVHD: Klassisen akuutin GVHD:n piirteet ilman diagnostisia tai erottuvia kroonisen GVHD:n ilmenemismuotoja, jotka ilmenevät yli 100 päivän siirron jälkeen (usein havaitaan immuunisuppression lopettamisen jälkeen).

Turvallisuus: Kaikki turvallisuusanalyysit perustuvat turvallisuuspopulaatioon. Turvallisuuden arviointi perustuu pääasiassa haittatapahtumien esiintymistiheyteen ja ennalta määrättyjen rajojen ulkopuolelle jäävien laboratorioarvojen määrään. Haittatapahtumat esitetään yhteenvetona esittämällä niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla on haittavaikutuksia, sekä tutkimushoidon vaikeusasteen mukaan. Lisäksi esitetään yhteenveto arvosanoista 3 ja 4.

Kun lääkkeitä annetaan GVHD-profylaksina, lääkkeisiin liittyvät toksisuudet luokitellaan haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE v3.0) mukaisesti. Potilaita arvioidaan myös säännöllisesti fyysisellä tutkimuksella ja laboratoriotesteillä, mukaan lukien CBC, biokemia, mukaan lukien maksan toimintakoe ja keuhkojen röntgenkuvaus.

Tilastolliset menetelmät: Suoritetaan kuvaava tilastollinen analyysi potilaan lähtötilanteen ominaisuuksien, siirrostuksen, akuutin GVHD:n ja ei-relapse-kuolleisuuden arvioimiseksi. Kokonaiseloonjääminen ja relapsivapaa eloonjääminen lasketaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja arvioidaan käyttämällä kilpailevaa 100 päivän kuolleisuuden riskiä asteiden II-IV akuutin GVHD:n kumulatiivisen ilmaantuvuuden suhteen.