Combinazione Sirolimus/Tacrolimus Dopo Trapianti Di Cellule Staminali Del Sangue Periferico Corrispondenti HLA

Razionale: la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità dopo trapianto allogenico. La combinazione di un inibitore della calcineurina e metotrexato è stato il regime profilattico standard per la GVHD negli ultimi 20 anni. Tuttavia, l'incidenza della GVHD acuta rimane elevata, con un'incidenza cumulativa segnalata di grado II-IV fino al 60%. La GVHD acuta grave o la GVHD cronica ha conseguenze dannose nei pazienti tra cui morte, disabilità, infezioni o ospedalizzazione prolungata.

Sirolimus è il primo inibitore disponibile del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). E sirolimus si lega in modo univoco alla proteina legante FK (FKBP12) e forma un complesso con mTOR. Questo complesso inibisce diversi percorsi biochimici, con conseguente riduzione della trascrizione del DNA, della traduzione del DNA, della sintesi proteica e del ciclo cellulare, portando infine all'immunosoppressione delle cellule T. Sirolimus è stato utilizzato da solo e in combinazione con inibitori della calcineurina per la prevenzione del rigetto dell'allotrapianto dopo il trapianto di organi solidi. Anche nel campo del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la combinazione di sirolimus e tacrolimus ha determinato una bassa incidenza di GVHD acuta e una ridotta tossicità correlata al trapianto.

Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato in precedenza che la combinazione di tacrolimus e sirolimus è efficace come profilassi della GVHD e ben tollerata nei casi di trapianto ad alto rischio che utilizza un donatore correlato o non correlato.

Come discusso in precedenza, il sirolimus è emerso come uno degli agenti immunosoppressori più promettenti nel trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Tuttavia, il beneficio dei regimi di profilassi della GVHD, incluso il sirolimus, non è stato confermato in modo coerente e vi è controversia sul fatto che l'incorporazione del sirolimus nella profilassi della GVHD si traduca in una migliore sopravvivenza.

Misure di efficacia: i pazienti saranno seguiti per 100 giorni dopo il trapianto per la valutazione dell'endpoint primario (l'incidenza e la gravità della GVHD acuta) e i dati clinici saranno raccolti a 100 giorni dopo l'HSCT utilizzando il modulo di segnalazione del caso. E ai pazienti verrà raccomandato un follow-up aggiuntivo fino a un anno dopo l'HSCT per la valutazione degli endpoint secondari o dei parametri inclusi gli esiti clinici (sopravvivenza libera da malattia e in generale a 1 anno dopo il trapianto). Gli investigatori eseguiranno le analisi ad interim nel momento in cui 31 pazienti saranno arruolati durante la fase 1.

La GVHD acuta sarà classificata in base alla scala di valutazione del consenso (appendice-1). L'ampia categoria di GVHD acuta comprende:

1. GVHD acuta classica (rash maculopapulare, nausea, vomito, anoressia, diarrea profusa, illo o epatite colestatica) che si verificano entro 100 giorni dopo il trapianto (senza segni diagnostici o distintivi di GVHD cronica)
2. GVHD acuta persistente, ricorrente o tardiva: caratteristiche della GVHD acuta classica senza manifestazioni diagnostiche o distintive di GVHD cronica che si verificano oltre i 100 giorni dal trapianto (spesso osservate dopo la sospensione della soppressione immunitaria).

Sicurezza: tutte le analisi di sicurezza saranno basate sulla popolazione di sicurezza. La valutazione della sicurezza si baserà principalmente sulla frequenza degli eventi avversi e sul numero di valori di laboratorio che non rientrano negli intervalli prestabiliti. Gli eventi avversi saranno riassunti presentando il numero e la percentuale di pazienti che hanno avuto qualsiasi evento avverso, nonché per gravità al trattamento in studio. Inoltre verrà presentato il riepilogo delle classi 3 e 4.

Durante la somministrazione di farmaci come profilassi per la GVHD, le tossicità correlate ai farmaci saranno classificate secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0). I pazienti saranno inoltre valutati regolarmente mediante esame fisico e test di laboratorio tra cui CBC, biochimica compreso test di funzionalità epatica e radiografia del torace.

Metodi statistici: Verrà eseguita un'analisi statistica descrittiva per valutare le caratteristiche basali del paziente, l'attecchimento, la GVHD acuta e la mortalità senza recidiva. La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da recidiva saranno calcolate utilizzando il metodo Kaplan-Meier e stimate utilizzando un rischio competitivo di mortalità a 100 giorni per il tasso di incidenza cumulativa di GVHD acuta di grado II-IV.