Skojarzenie syrolimusu/takrolimusu po przeszczepach powiązanych komórek macierzystych krwi obwodowej z dopasowaniem HLA

Uzasadnienie: Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) pozostaje główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności po allogenicznym HSCT. Połączenie inhibitora kalcyneuryny i metotreksatu było standardowym schematem profilaktyki GVHD przez ostatnie 20 lat. Jednak częstość występowania ostrej GVHD pozostaje wysoka, z odnotowaną skumulowaną częstością występowania stopnia II-IV do 60%. Poważna ostra GVHD lub przewlekła GVHD ma szkodliwe konsekwencje u pacjentów, w tym śmierć, niepełnosprawność, infekcje lub przedłużoną hospitalizację.

Sirolimus jest pierwszym dostępnym inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR). Sirolimus wiąże się w unikalny sposób z białkiem wiążącym FK (FKBP12) i tworzy kompleks z mTOR. Kompleks ten hamuje kilka szlaków biochemicznych, powodując zmniejszenie transkrypcji DNA, translacji DNA, syntezy białek i cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do immunosupresji limfocytów T. Sirolimus był stosowany sam lub w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny w zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu po przeszczepie narządu miąższowego. W dziedzinie przeszczepiania hematopoetycznych komórek macierzystych połączenie syrolimusu i takrolimusu również skutkowało niską częstością występowania ostrej GVHD i zmniejszoną toksycznością związaną z przeszczepem.

Ponadto badacze wykazali wcześniej, że połączenie takrolimusu i syrolimusu jest skuteczne jako profilaktyka GVHD i dobrze tolerowane w przypadkach przeszczepów wysokiego ryzyka przy użyciu niedopasowanych spokrewnionych lub niespokrewnionych dawców.

Jak omówiono powyżej, sirolimus okazał się jednym z najbardziej obiecujących środków immunosupresyjnych w allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych. Jednak korzyści ze schematów profilaktyki GVHD, w tym syrolimusa, nie zostały konsekwentnie potwierdzone i istnieją kontrowersje, że włączenie syrolimusa do profilaktyki GVHD skutkuje poprawą przeżycia.

Pomiary skuteczności: Pacjenci będą obserwowani przez 100 dni po przeszczepie w celu oceny pierwszorzędowego punktu końcowego (częstość występowania i ciężkość ostrej GVHD), a dane kliniczne zostaną zebrane 100 dni po HSCT przy użyciu formularza opisu przypadku. A pacjentom zostanie zalecona dodatkowa obserwacja do jednego roku po HSCT w celu oceny drugorzędowych punktów końcowych lub parametrów, w tym wyników klinicznych (przeżycie wolne od choroby i ogólnie po roku od przeszczepu). Badacze przeprowadzą analizy pośrednie w czasie, gdy 31 pacjentów zostanie włączonych do fazy 1.

Ostra GVHD zostanie oceniona zgodnie z konsensusową skalą ocen (załącznik 1). Szeroka kategoria ostrej GVHD obejmuje:

1. Klasyczna ostra GVHD (wysypka plamisto-grudkowa, nudności, wymioty, jadłowstręt, obfita biegunka, illus lub cholestatyczne zapalenie wątroby) występująca w ciągu 100 dni po przeszczepie (bez diagnostycznych lub charakterystycznych objawów przewlekłej GVHD)
2. Trwała, nawracająca lub późna ostra GVHD: cechy klasycznej ostrej GVHD bez diagnostycznych lub charakterystycznych objawów przewlekłej GVHD występującej po 100 dniach od przeszczepu (często obserwowane po wycofaniu supresji immunologicznej).

Bezpieczeństwo: Wszystkie analizy bezpieczeństwa będą oparte na populacji bezpieczeństwa. Ocena bezpieczeństwa będzie opierać się głównie na częstości występowania zdarzeń niepożądanych oraz na liczbie wartości laboratoryjnych wykraczających poza ustalone z góry zakresy. Zdarzenia niepożądane zostaną podsumowane przez przedstawienie liczby i odsetka pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek zdarzenie niepożądane, jak również według stopnia nasilenia badanego leczenia. Dodatkowo przedstawione zostanie podsumowanie ocen 3 i 4.

Podczas podawania leków w ramach profilaktyki GVHD toksyczność związana z lekami będzie oceniana zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0). Pacjenci będą również regularnie oceniani za pomocą badania fizykalnego i badań laboratoryjnych, w tym morfologii krwi, biochemii, w tym badania czynności wątroby i prześwietlenia klatki piersiowej.

Metody statystyczne: Przeprowadzona zostanie opisowa analiza statystyczna w celu oceny wyjściowej charakterystyki pacjenta, wszczepienia, ostrej GVHD i śmiertelności bez nawrotu. Całkowite przeżycie i przeżycie wolne od nawrotów zostaną obliczone przy użyciu metody Kaplana-Meiera i oszacowane przy użyciu konkurencyjnego ryzyka 100-dniowej śmiertelności dla skumulowanej częstości występowania ostrej GVHD stopnia II-IV.