Sirolimus/Tacrolimus-kombination efter HLA-matchede relaterede perifere blodstamcelletransplantationer

Begrundelse: Graft-versus-host-sygdom (GVHD) er fortsat en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed efter allogen HSCT. Kombinationen af ​​en calcineurinhæmmer og methotrexat har været standard GVHD profylaktisk regime i de sidste 20 år. Imidlertid er forekomsten af ​​akut GVHD fortsat høj, med rapporteret kumulativ forekomst af grad II-IV op til 60 %. Alvorlig akut GVHD eller kronisk GVHD har skadelige konsekvenser hos patienter, herunder død, handicap, infektioner eller længerevarende hospitalsindlæggelse.

Sirolimus er den første tilgængelige hæmmer af pattedyrmålet rapamycin (mTOR). Og sirolimus binder unikt til FK-bindende protein (FKBP12) og danner et kompleks med mTOR. Dette kompleks hæmmer adskillige biokemiske veje, hvilket resulterer i en reduktion i DNA-transkription, DNA-translation, proteinsyntese og cellecyklus, hvilket i sidste ende fører til T-celle-immunsuppression. Sirolimus er blevet brugt alene og i kombination med calcineurinhæmmere til forebyggelse af allotransplantatafstødning efter solid organtransplantation. Inden for hæmatopoietisk stamcelletransplantation har kombinationen af ​​sirolimus og tacrolimus også resulteret i en lav forekomst af akut GVHD og reduceret transplantationsrelateret toksicitet.

Derudover påviste efterforskerne tidligere, at kombinationen af ​​tacrolimus og sirolimus er effektiv som GVHD-profylakse og tolereres godt i tilfælde af højrisikotransplantation med mismatchet relateret eller ikke-beslægtet donor.

Som diskuteret ovenfor er sirolimus dukket op som et af de mest lovende immunsuppressive midler ved allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Fordelen ved GVHD-profylakse, inklusive sirolimus, er dog ikke blevet bekræftet konsekvent, og der er uenighed om, at inkorporering af sirolimus i GVHD-profylakse resulterer i forbedret overlevelse.

Effektmål: Patienter vil blive fulgt i 100 dage efter transplantation til evaluering af det primære endepunkt (hyppigheden og sværhedsgraden af ​​akut GVHD), og kliniske data vil blive indsamlet 100 dage efter HSCT ved hjælp af case-rapportformularen. Og patienter vil blive anbefalet yderligere opfølgning til et år efter HSCT til evaluering af sekundære endepunkter eller parametre, herunder kliniske resultater (sygdomsfri overlevelse og samlet set 1 år efter transplantation). Investigatorerne vil udføre interimsanalyserne på det tidspunkt, hvor 31 patienter er indskrevet i fase 1.

Akut GVHD vil blive bedømt efter konsensus karakterskalaen (bilag-1). Den brede kategori af akut GVHD omfatter:

1. Klassisk akut GVHD (makulopapulært udslæt, kvalme, opkastning, anoreksi, voldsom diarré, illus eller kolestatisk hepatitis), der forekommer inden for 100 dage efter transplantationen (uden diagnostiske eller karakteristiske tegn på kronisk GVHD)
2. Vedvarende, tilbagevendende eller sen akut GVHD: Træk af klassisk akut GVHD uden diagnostiske eller karakteristiske manifestationer af kronisk GVHD, der forekommer ud over 100 dages transplantation (ses ofte efter seponering af immunsuppression).

Sikkerhed: Alle sikkerhedsanalyser vil være baseret på sikkerhedspopulation. Sikkerhedsvurderingen vil hovedsageligt være baseret på hyppigheden af ​​uønskede hændelser og på antallet af laboratorieværdier, der falder uden for forudbestemte områder. Uønskede hændelser vil blive opsummeret ved at præsentere antallet og procentdelen af ​​patienter, der har nogen uønsket hændelse, samt efter sværhedsgrad, der skal studeres behandling. Derudover præsenteres et resumé af karakter 3 og 4.

Under administration af lægemidler som GVHD-profylakse vil toksicitet relateret til lægemidler blive klassificeret i henhold til de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v3.0). Patienter vil også blive vurderet regelmæssigt ved fysisk undersøgelse og laboratorietest, herunder CBC, biokemi, herunder leverfunktionstest og røntgen af ​​thorax.

Statistiske metoder: Beskrivende statistisk analyse vil blive udført for at vurdere patientens baseline karakteristika, engraftment, akut GVHD og ikke-tilbagefaldsdødelighed. Samlet overlevelse og tilbagefaldsfri overlevelse vil blive beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden og estimeret ved hjælp af en konkurrerende risiko på 100-dages dødelighed for kumulativ incidensrate af grad II-IV akut GVHD.