HLA一致後のシロリムス/タクロリムスの併用関連末梢血幹細胞移植

理論的根拠：移植片対宿主病（GVHD）は依然として同種HSCT後の罹患率と死亡率の主な原因となっている。 カルシニューリン阻害剤とメトトレキサートの組み合わせは、過去 20 年間、標準的な GVHD 予防レジメンでした。 しかし、急性GVHDの発生率は依然として高く、グレードII～IVの累積発生率は最大60％と報告されています。 重篤な急性GVHDまたは慢性GVHDは、死亡、障害、感染症、長期入院などの有害な結果を患者にもたらします。

シロリムスは、哺乳類標的ラパマイシン (mTOR) の最初に利用可能な阻害剤です。 そして、シロリムスは FK 結合タンパク質 (FKBP12) に特異的に結合し、mTOR と複合体を形成します。 この複合体はいくつかの生化学経路を阻害し、その結果 DNA 転写、DNA 翻訳、タンパク質合成、細胞周期が減少し、最終的には T 細胞免疫抑制につながります。 シロリムスは、固形臓器移植後の同種移植片拒絶反応の予防のために、単独で、またはカルシニューリン阻害剤と組み合わせて使用​​されています。 造血幹細胞移植の分野でも、シロリムスとタクロリムスの併用により、急性 GVHD の発生率が低下し、移植関連毒性が軽減されました。

さらに、研究者らは、タクロリムスとシロリムスの併用がGVHDの予防として効果的であり、不適合な血縁ドナーまたは非血縁ドナーを使用したハイリスク移植の場合にも忍容性が高いことを以前に実証した。

上で議論したように、シロリムスは、同種造血幹細胞移植において最も有望な免疫抑制剤の 1 つとして浮上しています。 しかし、シロリムスを含むGVHD予防レジメンの利点は一貫して確認されておらず、GVHD予防にシロリムスを組み込むと生存率が向上するという議論がある。

有効性の測定: 患者は主要評価項目 (急性 GVHD の発生率と重症度) の評価のために移植後 100 日間追跡調査され、HSCT の 100 日後に症例報告書を使用して臨床データが収集されます。 そして患者には、副次評価項目や臨床転帰（移植後1年時点の無病生存期間および全体生存期間）を含むパラメーターを評価するために、HSCT後1年まで追加の追跡調査を受けることが推奨される。 研究者らは、フェーズ 1 に 31 人の患者が登録された時点で中間解析を実行します。

急性 GVHD は、コンセンサス等級付けスケール (付録 1) に従って等級付けされます。 急性 GVHD の広範なカテゴリーには以下が含まれます。

1. 移植後100日以内に発生する古典的な急性GVHD（斑状丘疹性発疹、吐き気、嘔吐、食欲不振、大量の下痢、下痢、または胆汁うっ滞性肝炎）（慢性GVHDの診断または特徴的な兆候がない）
2. 持続性、再発性、または晩期急性GVHD：移植後100日を超えて発生する慢性GVHDの診断または特徴的な症状を伴わない古典的な急性GVHDの特徴（免疫抑制の解除後に見られることが多い）。

安全性: すべての安全性分析は安全母集団に基づいて行われます。 安全性の評価は、主に有害事象の頻度と、所定の範囲外となる検査値の数に基づいて行われます。 有害事象は、治療を研究するために、有害事象が発生した患者の数と割合、および重症度を提示することによって要約されます。 さらに、3年生と4年生のまとめも発表します。

GVHD の予防として薬剤を投与する際、薬剤に関連する毒性は有害事象の共通用語基準 (CTCAE v3.0) に従って等級付けされます。 患者はまた、身体検査および CBC を含む臨床検査、肝機能検査を含む生化学および胸部 X 線検査によって定期的に評価されます。

統計的方法: 患者のベースライン特性、生着、急性 GVHD、および非再発死亡率を評価するために、記述的な統計分析が実行されます。 全生存期間および無再発生存期間は、カプランマイヤー法を使用して計算され、グレード II ～ IV の急性 GVHD の累積発生率に対する 100 日死亡の競合リスクを使用して推定されます。