Combinaison sirolimus/tacrolimus après greffes de cellules souches du sang périphérique apparentées compatibles HLA

Justification : La réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité après une GCSH allogénique. L'association d'un inhibiteur de la calcineurine et du méthotrexate est le schéma prophylactique standard de la GVHD depuis 20 ans. Cependant, l'incidence de la GVHD aiguë reste élevée, avec une incidence cumulée rapportée de grade II-IV allant jusqu'à 60 %. La GVHD aiguë grave ou la GVHD chronique ont des conséquences néfastes chez les patients, notamment la mort, l'invalidité, les infections ou une hospitalisation prolongée.

Le sirolimus est le premier inhibiteur disponible de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR). Et le sirolimus se lie uniquement à la protéine de liaison FK (FKBP12) et forme un complexe avec mTOR. Ce complexe inhibe plusieurs voies biochimiques, entraînant une réduction de la transcription de l'ADN, de la traduction de l'ADN, de la synthèse des protéines et du cycle cellulaire, conduisant finalement à l'immunosuppression des lymphocytes T. Le sirolimus a été utilisé seul et en association avec des inhibiteurs de la calcineurine pour la prévention du rejet d'allogreffe après une transplantation d'organe solide. Dans le domaine de la greffe de cellules souches hématopoïétiques, la combinaison de sirolimus et de tacrolimus a également entraîné une faible incidence de GVHD aiguë et une réduction de la toxicité liée à la greffe.

De plus, les chercheurs ont démontré précédemment que la combinaison de tacrolimus et de sirolimus est efficace comme prophylaxie de la GVHD et bien tolérée dans les cas de transplantation à haut risque utilisant un donneur apparenté ou non apparenté incompatible.

Comme discuté ci-dessus, le sirolimus est devenu l'un des agents immunosuppresseurs les plus prometteurs dans la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Cependant, le bénéfice des régimes de prophylaxie GVHD comprenant le sirolimus n'a pas été confirmé de manière cohérente et il existe une controverse sur le fait que l'incorporation de sirolimus dans la prophylaxie GVHD entraîne une amélioration de la survie.

Mesures d'efficacité : les patients seront suivis pendant 100 jours après la transplantation pour l'évaluation du critère d'évaluation principal (l'incidence et la gravité de la GVHD aiguë) et les données cliniques seront recueillies 100 jours après la GCSH à l'aide d'un formulaire de rapport de cas. Et les patients se verront recommander un suivi supplémentaire jusqu'à un an après la GCSH pour l'évaluation des critères d'évaluation secondaires ou des paramètres, y compris les résultats cliniques (survie sans maladie et globale à 1 an après la greffe). Les investigateurs effectueront les analyses intermédiaires au moment où 31 patients seront recrutés au cours de la phase 1.

La GVHD aiguë sera notée selon l'échelle de notation consensuelle (annexe-1). La grande catégorie de GVHD aiguë comprend :

1. GVHD aiguë classique (éruption maculopapulaire, nausées, vomissements, anorexie, diarrhée abondante, illus ou hépatite cholestatique) survenant dans les 100 jours suivant la transplantation (sans signes diagnostiques ou distinctifs de GVHD chronique)
2. GVHD aiguë persistante, récurrente ou tardive : caractéristiques de la GVHD aiguë classique sans manifestations diagnostiques ou distinctives de la GVHD chronique survenant au-delà de 100 jours de transplantation (souvent observées après l'arrêt de l'immunosuppression).

Sécurité : Toutes les analyses de sécurité seront basées sur la population de sécurité. L'évaluation de la sécurité sera basée principalement sur la fréquence des événements indésirables et sur le nombre de valeurs de laboratoire qui se situent en dehors des plages prédéterminées. Les événements indésirables seront résumés en présentant le nombre et le pourcentage de patients présentant un événement indésirable ainsi que par gravité pour étudier le traitement. De plus, le résumé de la 3e et de la 4e année sera présenté.

Lors de l'administration de médicaments en tant que prophylaxie de la GVHD, les toxicités liées aux médicaments seront classées selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v3.0). Les patients seront également évalués régulièrement par un examen physique et des tests de laboratoire, y compris le CBC, la biochimie, y compris le test de la fonction hépatique et la radiographie pulmonaire.

Méthodes statistiques : Une analyse statistique descriptive sera effectuée pour évaluer les caractéristiques de base du patient, la prise de greffe, la GVHD aiguë et la mortalité sans rechute. La survie globale et la survie sans rechute seront calculées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et estimées à l'aide d'un risque concurrent de mortalité à 100 jours pour le taux d'incidence cumulé de la GVHD aiguë de grades II à IV.