HLA匹配相关外周血干细胞移植后的西罗莫司/他克莫司组合

理由：移植物抗宿主病 (GVHD) 仍然是异基因 HSCT 后发病率和死亡率的主要原因。 在过去的 20 年中，神经钙蛋白抑制剂和甲氨蝶呤的组合一直是标准的 GVHD 预防方案。 然而，急性 GVHD 的发病率仍然很高，据报道 II-IV 级的累积发病率高达 60%。 严重的急性 GVHD 或慢性 GVHD 会对患者造成不利后果，包括死亡、残疾、感染或长期住院。

西罗莫司是第一个可用的哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂。 西罗莫司与 FK 结合蛋白 (FKBP12) 独特结合，并与 mTOR 形成复合物。 该复合物抑制多种生化途径，导致 DNA 转录、DNA 翻译、蛋白质合成和细胞周期减少，最终导致 T 细胞免疫抑制。 西罗莫司已单独使用或与神经钙蛋白抑制剂联合使用，以预防实体器官移植后的同种异体移植物排斥反应。 在造血干细胞移植领域，西罗莫司和他克莫司的联合应用也降低了急性 GVHD 的发生率，并降低了移植相关毒性。

此外，研究人员之前证明，他克莫司和西罗莫司的组合作为 GVHD 预防是有效的，并且在使用错配相关或无关供体的高风险移植病例中耐受性良好。

如上所述，西罗莫司已成为同种异体造血干细胞移植中最有前途的免疫抑制剂之一。 然而，包括西罗莫司在内的 GVHD 预防方案的益处尚未得到一致证实，并且存在争议，即将西罗莫司纳入 GVHD 预防方案可提高生存率。

疗效测量：患者将在移植后随访 100 天，以评估主要终点（急性 GVHD 的发生率和严重程度），并在 HSCT 后 100 天使用病例报告表收集临床数据。 并且将建议患者在 HSCT 后进行长达一年的额外随访，以评估次要终点或参数，包括临床结果（无病生存和移植后 1 年的总体结果）。 研究人员将在第一阶段招募 31 名患者时进行中期分析。

急性 GVHD 将根据共识分级量表（附录 1）进行分级。 广泛的急性 GVHD 类别包括：

1. 移植后 100 天内发生的典型急性 GVHD（斑丘疹、恶心、呕吐、厌食、大量腹泻、胃肠道不适或胆汁淤积性肝炎）（无慢性 GVHD 的诊断或明显体征）
2. 持续性、复发性或晚期急性 GVHD：典型急性 GVHD 的特征，在移植后 100 天后没有诊断或慢性 GVHD 的独特表现（通常在免疫抑制撤除后出现）。

安全性：所有安全性分析将基于安全人群。 安全性评估将主要基于不良事件的频率和超出预定范围的实验室值的数量。 将通过呈现具有任何不良事件的患者的数量和百分比以及研究治疗的严重性来总结不良事件。 此外，还将介绍 3 年级和 4 年级的总结。

在作为 GVHD 预防药物给药期间，将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v3.0) 对与药物相关的毒性进行分级。 患者也将定期通过身体检查和实验室检查进行评估，包括全血细胞计数、生化检查（包括肝功能检查）和胸部 X 光检查。

统计方法：将进行描述性统计分析以评估患者基线特征、植入、急性 GVHD 和非复发死亡率。 将使用 Kaplan-Meier 方法计算总生存期和无复发生存期，并使用 II-IV 级急性 GVHD 累积发病率的 100 天死亡率竞争风险进行估计。