Szirolimusz/takrolimusz kombináció HLA-egyeztetett perifériás vér őssejt transzplantáció után

Indoklás: A graft-versus-host betegség (GVHD) továbbra is a morbiditás és mortalitás fő oka az allogén HSCT után. A kalcineurin-inhibitor és a metotrexát kombinációja volt a standard GVHD profilaktikus kezelés az elmúlt 20 évben. Az akut GVHD előfordulási gyakorisága azonban továbbra is magas, a II-IV. fokozatú halmozott előfordulási gyakorisága eléri a 60%-ot. A súlyos akut GVHD vagy krónikus GVHD káros következményekkel jár a betegekben, beleértve a halált, rokkantságot, fertőzéseket vagy hosszan tartó kórházi kezelést.

A szirolimusz a rapamicin (mTOR) emlős célpontjának első elérhető inhibitora. A szirolimusz pedig egyedülállóan kötődik az FK-kötő fehérjéhez (FKBP12), és komplexet képez az mTOR-ral. Ez a komplex számos biokémiai útvonalat gátol, ami a DNS-transzkripció, a DNS-transzláció, a fehérjeszintézis és a sejtciklus csökkenését eredményezi, ami végső soron T-sejt immunszuppresszióhoz vezet. A szirolimuszt önmagában és kalcineurin-inhibitorokkal kombinálva alkalmazták szilárd szervátültetés utáni allograft kilökődés megelőzésére. A hematopoietikus őssejt-transzplantáció területén a szirolimusz és a takrolimusz kombinációja az akut GVHD alacsony előfordulását és a transzplantációval összefüggő toxicitás csökkenését is eredményezte.

Ezenkívül a kutatók korábban kimutatták, hogy a takrolimusz és a szirolimusz kombinációja hatékony GVHD profilaxisként, és jól tolerálható nagy kockázatú transzplantáció esetén, ahol rokon vagy nem rokon donort használnak.

Amint azt fentebb tárgyaltuk, a szirolimusz az egyik legígéretesebb immunszuppresszív szer az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban. A szirolimuszt is magában foglaló GVHD profilaxis előnyeit azonban nem erősítették meg következetesen, és vita van azzal kapcsolatban, hogy a szirolimusz beépítése a GVHD profilaxisba javítja a túlélést.

Hatékonysági intézkedések: A betegeket a transzplantáció után 100 napig követik az elsődleges végpont (az akut GVHD előfordulási gyakorisága és súlyossága) értékelése céljából, és a klinikai adatokat 100 nappal a HSCT után gyűjtik az esetjelentés űrlap segítségével. A betegeknek további követést javasolnak a HSCT után egy évig a másodlagos végpontok vagy paraméterek értékelése érdekében, beleértve a klinikai eredményeket (betegségmentes túlélés és összességében 1 évvel a transzplantáció után). A vizsgálók akkor végzik el az időközi elemzéseket, amikor 31 beteget vonnak be az 1. fázisba.

Az akut GVHD osztályozása a konszenzusos osztályozási skála szerint történik (1. melléklet). Az akut GVHD széles kategóriája a következőket tartalmazza:

1. Klasszikus akut GVHD (maculopapuláris kiütés, hányinger, hányás, étvágytalanság, bőséges hasmenés, illus vagy cholestaticus hepatitis), amely a transzplantáció után 100 napon belül jelentkezik (a krónikus GVHD diagnosztikai vagy megkülönböztető jelei nélkül)
2. Perzisztens, visszatérő vagy késői akut GVHD: A klasszikus akut GVHD jellemzői a krónikus GVHD diagnosztikus vagy megkülönböztető megnyilvánulásai nélkül, amelyek a transzplantáció 100 napján túl fordulnak elő (gyakran az immunszuppresszió megvonása után).

Biztonság: Minden biztonsági elemzés a biztonsági populáción alapul. A biztonságosság értékelése főként a nemkívánatos események gyakoriságán és az előre meghatározott tartományon kívül eső laboratóriumi értékek számán fog alapulni. A nemkívánatos eseményeket a nemkívánatos eseményekkel küzdő betegek számának és százalékos arányának, valamint a vizsgálati kezelés súlyosságának feltüntetésével kell összefoglalni. Emellett bemutatásra kerül a 3. és 4. évfolyam összefoglalója is.

A gyógyszerek GVHD-profilaxisként történő alkalmazása során a gyógyszerekkel kapcsolatos toxicitásokat a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE v3.0) szerint osztályozzák. A betegeket rendszeresen értékelik fizikális vizsgálattal és laboratóriumi vizsgálatokkal, beleértve a CBC-t, biokémiát, beleértve a májfunkciós tesztet és a mellkas röntgenfelvételét.

Statisztikai módszerek: Leíró statisztikai elemzést kell végezni a páciens kiindulási jellemzőinek, a beültetés, az akut GVHD és a nem relapszus mortalitás értékelésére. A teljes túlélést és a relapszusmentes túlélést a Kaplan-Meier módszerrel számítják ki, és a 100 napos mortalitás versengő kockázatával becsülik meg a II-IV. fokozatú akut GVHD kumulatív előfordulási arányával.