Sirolimus/Tacrolimus-Kombination nach HLA-passenden peripheren Blutstammzelltransplantationen

Begründung: Die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) bleibt eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität nach allogener HSCT. Die Kombination eines Calcineurin-Inhibitors und Methotrexat ist seit 20 Jahren das Standardschema zur GVHD-Prophylaxe. Allerdings ist die Inzidenz akuter GVHD nach wie vor hoch, mit einer kumulativen Inzidenz von Grad II–IV von bis zu 60 %. Eine schwere akute GVHD oder chronische GVHD hat für Patienten schädliche Folgen wie Tod, Behinderung, Infektionen oder längeren Krankenhausaufenthalt.

Sirolimus ist der erste verfügbare Inhibitor des Säugetierzielmoleküls Rapamycin (mTOR). Und Sirolimus bindet einzigartig an das FK-bindende Protein (FKBP12) und bildet mit mTOR einen Komplex. Dieser Komplex hemmt mehrere biochemische Wege, was zu einer Verringerung der DNA-Transkription, der DNA-Translation, der Proteinsynthese und des Zellzyklus führt, was letztendlich zu einer T-Zell-Immunsuppression führt. Sirolimus wurde allein und in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren zur Vorbeugung der Abstoßung von Allotransplantaten nach einer Organtransplantation eingesetzt. Im Bereich der hämatopoetischen Stammzelltransplantation hat die Kombination von Sirolimus und Tacrolimus auch zu einer geringen Inzidenz akuter GVHD und einer verringerten transplantationsbedingten Toxizität geführt.

Darüber hinaus haben die Forscher zuvor gezeigt, dass die Kombination von Tacrolimus und Sirolimus als GVHD-Prophylaxe wirksam ist und bei Hochrisikotransplantationen mit nicht übereinstimmenden verwandten oder nicht verwandten Spendern gut vertragen wird.

Wie oben erläutert, hat sich Sirolimus als eines der vielversprechendsten Immunsuppressiva bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation herausgestellt. Der Nutzen von GVHD-Prophylaxeschemata einschließlich Sirolimus wurde jedoch nicht durchgängig bestätigt, und es gibt Kontroversen darüber, dass die Einbeziehung von Sirolimus in die GVHD-Prophylaxe zu einer Verbesserung des Überlebens führt.

Wirksamkeitsmaßnahmen: Die Patienten werden 100 Tage nach der Transplantation zur Bewertung des primären Endpunkts (Inzidenz und Schwere der akuten GVHD) beobachtet und klinische Daten werden 100 Tage nach der HSCT unter Verwendung eines Fallberichtsformulars erfasst. Und den Patienten wird eine zusätzliche Nachbeobachtung bis zu einem Jahr nach der HSZT zur Bewertung sekundärer Endpunkte oder Parameter einschließlich klinischer Ergebnisse (krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben ein Jahr nach der Transplantation) empfohlen. Die Forscher werden die Zwischenanalysen zu dem Zeitpunkt durchführen, an dem 31 Patienten in Phase 1 aufgenommen werden.

Akute GVHD wird gemäß der Konsensbewertungsskala (Anhang 1) bewertet. Die breite Kategorie der akuten GVHD umfasst:

1. Klassische akute GVHD (makulopapulöser Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, starker Durchfall, Illus oder cholestatische Hepatitis), die innerhalb von 100 Tagen nach der Transplantation auftritt (ohne diagnostische oder charakteristische Anzeichen einer chronischen GVHD)
2. Anhaltende, wiederkehrende oder späte akute GVHD: Merkmale der klassischen akuten GVHD ohne diagnostische oder charakteristische Manifestationen einer chronischen GVHD, die über 100 Tage nach der Transplantation hinaus auftreten (oft nach Aufhebung der Immunsuppression beobachtet).

Sicherheit: Alle Sicherheitsanalysen basieren auf der Sicherheitspopulation. Die Beurteilung der Sicherheit basiert hauptsächlich auf der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und auf der Anzahl der Laborwerte, die außerhalb vorgegebener Bereiche liegen. Unerwünschte Ereignisse werden zusammengefasst, indem die Anzahl und der Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen sowie der Schweregrad der zu untersuchenden Behandlung angegeben werden. Zusätzlich wird die Zusammenfassung der 3. und 4. Klasse präsentiert.

Während der Verabreichung von Arzneimitteln zur GVHD-Prophylaxe werden medikamentenbedingte Toxizitäten gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0) bewertet. Die Patienten werden außerdem regelmäßig durch körperliche Untersuchung und Labortests einschließlich Blutbild, Biochemie einschließlich Leberfunktionstest und Röntgenaufnahme des Brustkorbs untersucht.

Statistische Methoden: Eine deskriptive statistische Analyse wird durchgeführt, um die Ausgangsmerkmale des Patienten, die Transplantation, die akute GVHD und die Mortalität ohne Rückfall zu bewerten. Das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben werden mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet und unter Verwendung eines konkurrierenden Risikos der 100-Tage-Mortalität für die kumulative Inzidenzrate der akuten GVHD der Grade II–IV geschätzt.