Sirolimus/Tacrolimus-kombination efter HLA-matchade relaterade perifera blodstamcellstransplantationer

Bakgrund: Graft-versus-host-sjukdom (GVHD) är fortfarande en viktig orsak till sjuklighet och mortalitet efter allogen HSCT. Kombinationen av en kalcineurinhämmare och metotrexat har varit den vanliga profylaktiska regimen för GVHD under de senaste 20 åren. Incidensen av akut GVHD är dock fortfarande hög, med rapporterad kumulativ incidens av grad II-IV upp till 60 %. Allvarlig akut GVHD eller kronisk GVHD har skadliga konsekvenser hos patienter inklusive dödsfall, handikapp, infektioner eller långvarig sjukhusvistelse.

Sirolimus är den första tillgängliga hämmaren av däggdjursmålet rapamycin (mTOR). Och sirolimus binder unikt till FK-bindande protein (FKBP12) och bildar ett komplex med mTOR. Detta komplex hämmar flera biokemiska vägar, vilket resulterar i en minskning av DNA-transkription, DNA-translation, proteinsyntes och cellcykling, vilket i slutändan leder till T-cells immunsuppression. Sirolimus har använts ensamt och i kombination med kalcineurinhämmare för att förhindra avstötning av allotransplantat efter solid organtransplantation. Inom området hematopoetisk stamcellstransplantation har kombinationen av sirolimus och takrolimus också resulterat i en låg incidens av akut GVHD och minskad transplantationsrelaterad toxicitet.

Dessutom har utredarna tidigare visat att kombinationen av takrolimus och sirolimus är effektiv som en GVHD-profylax och tolereras väl i fall av högrisktransplantation med missmatchad eller obesläktad donator.

Som diskuterats ovan har sirolimus framträtt som ett av de mest lovande immunsuppressiva medlen vid allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Men fördelen med GVHD-profylax, inklusive sirolimus, har inte bekräftats konsekvent och det finns kontroverser om att inkorporering av sirolimus i GVHD-profylax resulterar i förbättrad överlevnad.

Effektåtgärder: Patienterna kommer att följas under 100 dagar efter transplantationen för utvärdering av det primära effektmåttet (incidensen och svårighetsgraden av akut GVHD) och kliniska data kommer att samlas in 100 dagar efter HSCT med hjälp av fallrapportformulär. Och patienter kommer att rekommenderas ytterligare uppföljning till ett år efter HSCT för utvärdering av sekundära effektmått eller parametrar inklusive kliniska resultat (sjukdomsfri överlevnad och totalt 1 år efter transplantation). Utredarna kommer att utföra interimsanalyserna vid den tidpunkt då 31 patienter skrivs in under fas 1.

Akut GVHD kommer att betygsättas enligt konsensusbetygsskalan (bilaga-1). Den breda kategorin av akut GVHD inkluderar:

1. Klassisk akut GVHD (makulopapulära utslag, illamående, kräkningar, anorexi, kraftig diarré, illus eller kolestatisk hepatit) som inträffar inom 100 dagar efter transplantation (utan diagnostiska eller distinkta tecken på kronisk GVHD)
2. Ihållande, återkommande eller sen akut GVHD: Funktioner av klassisk akut GVHD utan diagnostiska eller distinkta manifestationer av kronisk GVHD som inträffar efter 100 dagars transplantation (se ofta efter att immunsuppressionen har upphört).

Säkerhet: Alla säkerhetsanalyser kommer att baseras på säkerhetspopulationen. Säkerhetsbedömningen kommer huvudsakligen att baseras på frekvensen av biverkningar och på antalet laboratorievärden som ligger utanför förutbestämda intervall. Biverkningar kommer att sammanfattas genom att presentera antalet och procentandelen av patienter som har någon biverkning samt efter svårighetsgrad för att studera behandlingen. Dessutom kommer sammanfattningen av årskurs 3 och 4 att presenteras.

Under administrering av läkemedel som GVHD-profylax kommer toxicitet relaterade till läkemedel att graderas enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0). Patienterna kommer också att bedömas regelbundet genom fysisk undersökning och laboratorietester inklusive CBC, biokemi inklusive leverfunktionstest och lungröntgen.

Statistiska metoder: Beskrivande statistisk analys kommer att utföras för att bedöma patientens baslinjeegenskaper, engraftment, akut GVHD och dödlighet utan återfall. Total överlevnad och återfallsfri överlevnad kommer att beräknas med Kaplan-Meier-metoden och uppskattas med en konkurrerande risk för 100-dagars mortalitet för kumulativ incidens av grad II-IV akut GVHD.