Sirolimus/Tacrolimus-combinatie na HLA-gematchte gerelateerde perifere bloedstamceltransplantaties

Achtergrond: Graft-versus-host-ziekte (GVHD) blijft een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit na allogene HSCT. De combinatie van een calcineurineremmer en methotrexaat is de afgelopen 20 jaar het standaard profylactische regime voor GVHD geweest. De incidentie van acute GVHD blijft echter hoog, met een gerapporteerde cumulatieve incidentie van graad II-IV tot 60%. Ernstige acute GVHD of chronische GVHD heeft nadelige gevolgen bij patiënten, waaronder overlijden, invaliditeit, infecties of langdurige ziekenhuisopname.

Sirolimus is de eerste beschikbare remmer van het zoogdierdoel van rapamycine (mTOR). En sirolimus bindt op unieke wijze aan FK-bindend eiwit (FKBP12) en vormt een complex met mTOR. Dit complex remt verschillende biochemische routes, wat resulteert in een vermindering van DNA-transcriptie, DNA-translatie, eiwitsynthese en celcycli, wat uiteindelijk leidt tot T-cel-immunosuppressie. Sirolimus is alleen en in combinatie met calcineurineremmers gebruikt voor de preventie van transplantaatafstoting na orgaantransplantatie. Op het gebied van hematopoëtische stamceltransplantatie heeft de combinatie van sirolimus en tacrolimus ook geleid tot een lage incidentie van acute GVHD en verminderde transplantatiegerelateerde toxiciteit.

Bovendien hebben de onderzoekers eerder aangetoond dat de combinatie van tacrolimus en sirolimus effectief is als GVHD-profylaxe en goed wordt verdragen in gevallen van hoogrisicotransplantatie met niet-overeenkomende verwante of niet-verwante donor.

Zoals hierboven besproken, is sirolimus naar voren gekomen als een van de meest veelbelovende immunosuppressiva bij allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Het voordeel van GVHD-profylaxe-regimes, waaronder sirolimus, is echter niet consistent bevestigd en er is controverse dat de opname van sirolimus in GVHD-profylaxe resulteert in een verbeterde overleving.

Werkzaamheidsmaatregelen: Patiënten zullen gedurende 100 dagen na transplantatie worden gevolgd voor evaluatie van het primaire eindpunt (de incidentie en ernst van acute GVHD) en klinische gegevens zullen 100 dagen na HSCT worden verzameld met behulp van een casusrapportageformulier. En patiënten zullen aanvullende follow-up tot één jaar na HSCT worden aanbevolen voor evaluatie van secundaire eindpunten of parameters, waaronder klinische uitkomsten (ziektevrije overleving en in totaal 1 jaar na transplantatie). De onderzoekers zullen de tussentijdse analyses uitvoeren op het moment dat 31 patiënten worden ingeschreven tijdens fase 1.

Acute GVHD wordt beoordeeld volgens de consensusbeoordelingsschaal (bijlage-1). De brede categorie acute GVHD omvat:

1. Klassieke acute GVHD (maculopapulaire huiduitslag, misselijkheid, braken, anorexia, overvloedige diarree, illus of cholestatische hepatitis) optredend binnen 100 dagen na transplantatie (zonder diagnostische of onderscheidende tekenen van chronische GVHD)
2. Aanhoudende, recidiverende of late acute GVHD: kenmerken van klassieke acute GVHD zonder diagnostische of onderscheidende manifestaties van chronische GVHD die optreden na 100 dagen na transplantatie (vaak gezien na stopzetting van immuunsuppressie).

Veiligheid: Alle veiligheidsanalyses zullen gebaseerd zijn op veiligheidspopulaties. De beoordeling van de veiligheid zal voornamelijk gebaseerd zijn op de frequentie van bijwerkingen en op het aantal laboratoriumwaarden dat buiten de vooraf bepaalde bereiken valt. Bijwerkingen zullen worden samengevat door het aantal en percentage patiënten met een bijwerking te presenteren, evenals de ernst van de behandeling. Daarnaast wordt de samenvatting van groep 3 en 4 gepresenteerd.

Tijdens toediening van geneesmiddelen als GVHD-profylaxe, worden toxiciteiten gerelateerd aan geneesmiddelen beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0). Patiënten zullen ook regelmatig worden beoordeeld door middel van lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests, waaronder CBC, biochemie inclusief leverfunctietest en röntgenfoto van de borstkas.

Statistische methoden: Er zal een beschrijvende statistische analyse worden uitgevoerd om de basislijnkenmerken van de patiënt, implantatie, acute GVHD en niet-terugvalmortaliteit te beoordelen. De totale overleving en de terugvalvrije overleving zullen worden berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode en worden geschat met behulp van een concurrerend risico van 100-dagen mortaliteit voor de cumulatieve incidentie van graad II-IV acute GVHD.