Комбинация сиролимуса/такролимуса после трансплантации HLA-совместимых родственных стволовых клеток периферической крови

Обоснование: Болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) остается основной причиной заболеваемости и смертности после аллогенной ТГСК. Комбинация ингибитора кальциневрина и метотрексата была стандартной схемой профилактики РТПХ в течение последних 20 лет. Тем не менее, частота острой РТПХ остается высокой, с зарегистрированной кумулятивной заболеваемостью II-IV степени до 60%. Серьезная острая РТПХ или хроническая РТПХ имеют неблагоприятные последствия для пациентов, включая смерть, инвалидность, инфекции или длительную госпитализацию.

Сиролимус является первым доступным ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). А сиролимус уникальным образом связывается с FK-связывающим белком (FKBP12) и образует комплекс с mTOR. Этот комплекс ингибирует несколько биохимических путей, что приводит к снижению транскрипции ДНК, трансляции ДНК, синтезу белка и клеточному циклу, что в конечном итоге приводит к иммуносупрессии Т-клеток. Сиролимус использовался отдельно и в сочетании с ингибиторами кальциневрина для предотвращения отторжения аллотрансплантата после трансплантации паренхиматозных органов. В области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток комбинация сиролимуса и такролимуса также привела к низкой частоте острой РТПХ и снижению токсичности, связанной с трансплантацией.

Кроме того, ранее исследователи продемонстрировали, что комбинация такролимуса и сиролимуса эффективна в качестве профилактики РТПХ и хорошо переносится в случаях высокого риска трансплантации от несовместимого родственного или неродственного донора.

Как обсуждалось выше, сиролимус стал одним из наиболее многообещающих иммунодепрессантов при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако польза схем профилактики РТПХ, включающих сиролимус, не была последовательно подтверждена, и существуют разногласия относительно того, что включение сиролимуса в профилактику РТПХ приводит к улучшению выживаемости.

Показатели эффективности: Пациенты будут наблюдаться в течение 100 дней после трансплантации для оценки первичной конечной точки (частота и тяжесть острой РТПХ), а клинические данные будут собираться через 100 дней после ТГСК с использованием формы истории болезни. Пациентам будет рекомендовано дополнительное наблюдение в течение одного года после ТГСК для оценки вторичных конечных точек или параметров, включая клинические исходы (безрецидивная выживаемость и общая выживаемость через 1 год после трансплантации). Исследователи проведут промежуточный анализ в то время, когда 31 пациент будет зачислен на фазу 1.

Острая РТПХ будет оцениваться в соответствии с согласованной шкалой оценок (приложение-1). Широкая категория острой РТПХ включает:

1. Классическая острая РТПХ (макулопапулезная сыпь, тошнота, рвота, анорексия, профузная диарея, холестатический или холестатический гепатит), возникающая в течение 100 дней после трансплантации (без диагностических или отличительных признаков хронической РТПХ)
2. Персистирующая, рецидивирующая или поздняя острая РТПХ: признаки классической острой РТПХ без диагностических или отличительных проявлений хронической РТПХ, возникающих после 100 дней после трансплантации (часто наблюдаются после прекращения иммуносупрессивной терапии).

Безопасность: Все анализы безопасности будут основываться на данных о безопасности. Оценка безопасности будет основываться главным образом на частоте нежелательных явлений и количестве лабораторных показателей, выходящих за пределы заранее установленных диапазонов. Нежелательные явления будут обобщены путем представления количества и процента пациентов, у которых возникло какое-либо нежелательное явление, а также степени тяжести исследуемого лечения. Кроме того, будет представлено резюме 3 и 4 класса.

Во время приема лекарств в качестве профилактики РТПХ токсичность, связанная с лекарствами, будет оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v3.0). Пациентов также будут регулярно оценивать с помощью физического осмотра и лабораторных анализов, включая общий анализ крови, биохимию, включая тест функции печени и рентгенографию грудной клетки.

Статистические методы. Будет проведен описательный статистический анализ для оценки исходных характеристик пациента, приживления трансплантата, острой РТПХ и безрецидивной смертности. Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость будут рассчитываться по методу Каплана-Мейера и оцениваться с использованием конкурирующего риска 100-дневной летальности для кумулятивной частоты заболеваемости острой РТПХ II-IV степени.