Kombinace sirolimus/takrolimus po HLA odpovídajících souvisejících transplantacích kmenových buněk periferní krve

Odůvodnění: Graft-versus-host disease (GVHD) zůstává hlavní příčinou morbidity a mortality po alogenní HSCT. Kombinace kalcineurinového inhibitoru a metotrexátu byla v posledních 20 letech standardním profylaktickým režimem GVHD. Incidence akutní GVHD však zůstává vysoká, s hlášenou kumulativní incidencí stupně II-IV až 60 %. Závažná akutní GVHD nebo chronická GVHD má u pacientů škodlivé důsledky včetně smrti, invalidity, infekcí nebo prodloužené hospitalizace.

Sirolimus je prvním dostupným inhibitorem savčího cíle rapamycinu (mTOR). A sirolimus se váže jedinečně na protein vázající FK (FKBP12) a tvoří komplex s mTOR. Tento komplex inhibuje několik biochemických drah, což vede ke snížení transkripce DNA, translace DNA, syntézy proteinů a buněčného cyklu, což nakonec vede k imunosupresi T-buněk. Sirolimus byl použit samostatně a v kombinaci s inhibitory kalcineurinu k prevenci rejekce aloštěpu po transplantaci solidních orgánů. V oblasti transplantace hematopoetických kmenových buněk vedla kombinace sirolimu a takrolimu také k nízké incidenci akutní GVHD a snížení toxicity související s transplantací.

Kromě toho výzkumníci již dříve prokázali, že kombinace takrolimu a sirolimu je účinná jako profylaxe GVHD a je dobře snášena v případech vysoce rizikové transplantace za použití neshodného příbuzného nebo nepříbuzného dárce.

Jak bylo diskutováno výše, sirolimus se ukázal jako jedno z nejslibnějších imunosupresivních činidel při alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Přínos režimů profylaxe GVHD včetně sirolimu však nebyl konzistentně potvrzen a existuje spor, že začlenění sirolimu do profylaxe GVHD vede ke zlepšení přežití.

Měření účinnosti: Pacienti budou sledováni po dobu 100 dnů po transplantaci pro vyhodnocení primárního cílového parametru (výskyt a závažnost akutní GVHD) a klinická data budou shromážděna 100 dní po HSCT pomocí formuláře kazuistiky. A pacientům bude doporučeno další sledování do jednoho roku po HSCT pro hodnocení sekundárních cílových bodů nebo parametrů včetně klinických výsledků (přežití bez onemocnění a celkově 1 rok po transplantaci). Výzkumníci provedou průběžné analýzy v době, kdy bude během fáze 1 zařazeno 31 pacientů.

Akutní GVHD bude hodnocena podle konsensuální klasifikační stupnice (příloha-1). Široká kategorie akutní GVHD zahrnuje:

1. Klasická akutní GVHD (makulopapulózní vyrážka, nauzea, zvracení, anorexie, profuzní průjem, ilus nebo cholestatická hepatitida) vyskytující se do 100 dnů po transplantaci (bez diagnostických nebo výrazných známek chronické GVHD)
2. Perzistentní, recidivující nebo pozdní akutní GVHD: Vlastnosti klasické akutní GVHD bez diagnostických nebo výrazných projevů chronické GVHD, které se vyskytují po 100 dnech transplantace (často pozorované po vysazení imunosuprese).

Bezpečnost: Všechny bezpečnostní analýzy budou založeny na bezpečnostní populaci. Hodnocení bezpečnosti bude založeno zejména na četnosti nežádoucích příhod a na počtu laboratorních hodnot, které spadají mimo předem stanovená rozmezí. Nežádoucí účinky budou shrnuty uvedením počtu a procenta pacientů s jakýmkoliv nežádoucím účinkem, jakož i podle závažnosti studované léčby. Kromě toho bude předloženo shrnutí 3. a 4. ročníku.

Během podávání léků jako profylaxe GVHD budou toxicity související s léky klasifikovány podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE v3.0). Pacienti budou také pravidelně vyšetřováni fyzikálním vyšetřením a laboratorními testy včetně CBC, biochemie včetně jaterních funkčních testů a RTG hrudníku.

Statistické metody: Bude provedena popisná statistická analýza k posouzení výchozích charakteristik pacienta, přihojení štěpu, akutní GVHD a nerecidivující mortality. Celkové přežití a přežití bez relapsu bude vypočítáno pomocí Kaplan-Meierovy metody a odhadnuto pomocí konkurenčního rizika 100denní mortality pro kumulativní míru výskytu akutní GVHD stupně II-IV.