Combinación de sirolimus/tacrolimus después de trasplantes de células madre de sangre periférica relacionados HLA compatibles

Justificación: la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad después del HSCT alogénico. La combinación de un inhibidor de calcineurina y metotrexato ha sido el régimen profiláctico estándar de GVHD durante los últimos 20 años. Sin embargo, la incidencia de EICH aguda sigue siendo alta, con una incidencia acumulada notificada de grado II-IV de hasta el 60 %. La GVHD aguda grave o la GVHD crónica tienen consecuencias perjudiciales en los pacientes, como la muerte, la discapacidad, las infecciones o la hospitalización prolongada.

Sirolimus es el primer inhibidor disponible de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Y sirolimus se une únicamente a la proteína de unión a FK (FKBP12) y forma un complejo con mTOR. Este complejo inhibe varias vías bioquímicas, lo que da como resultado una reducción en la transcripción y traducción del ADN, la síntesis de proteínas y el ciclo celular, lo que en última instancia conduce a la inmunosupresión de las células T. Sirolimus se ha utilizado solo y en combinación con inhibidores de la calcineurina para la prevención del rechazo del aloinjerto después de un trasplante de órganos sólidos. En el campo del trasplante de células madre hematopoyéticas, la combinación de sirolimus y tacrolimus también ha dado como resultado una baja incidencia de EICH aguda y una reducción de la toxicidad relacionada con el trasplante.

Además, los investigadores demostraron previamente que la combinación de tacrolimus y sirolimus es eficaz como profilaxis de la EICH y se tolera bien en los casos de trasplante de alto riesgo con un donante emparentado o no emparentado.

Como se discutió anteriormente, el sirolimus se ha convertido en uno de los agentes inmunosupresores más prometedores en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Sin embargo, el beneficio de los regímenes de profilaxis de GVHD que incluyen sirolimus no se ha confirmado de manera consistente y existe controversia de que la incorporación de sirolimus en la profilaxis de GVHD da como resultado una mejor supervivencia.

Medidas de eficacia: Se realizará un seguimiento de los pacientes durante 100 días después del trasplante para evaluar el criterio principal de valoración (la incidencia y la gravedad de la EICH aguda) y los datos clínicos se recopilarán 100 días después del TCMH mediante un formulario de informe de casos. Y se recomendará a los pacientes un seguimiento adicional hasta un año después del HSCT para la evaluación de criterios de valoración o parámetros secundarios, incluidos los resultados clínicos (supervivencia libre de enfermedad y total al año después del trasplante). Los investigadores realizarán los análisis intermedios en el momento en que se inscriban 31 pacientes durante la fase 1.

La GVHD aguda se calificará de acuerdo con la escala de calificación de consenso (apéndice 1). La amplia categoría de EICH aguda incluye:

1. GVHD aguda clásica (erupción maculopapular, náuseas, vómitos, anorexia, diarrea profusa, illus o hepatitis colestásica) que ocurre dentro de los 100 días posteriores al trasplante (sin diagnóstico o signos distintivos de GVHD crónica)
2. EICH aguda persistente, recurrente o tardía: características de la EICH aguda clásica sin manifestaciones diagnósticas o distintivas de la EICH crónica que ocurren más allá de los 100 días del trasplante (a menudo se observan después de retirar la inmunosupresión).

Seguridad: Todos los análisis de seguridad se basarán en la población de seguridad. La evaluación de la seguridad se basará principalmente en la frecuencia de los eventos adversos y en el número de valores de laboratorio que se encuentren fuera de los rangos predeterminados. Los eventos adversos se resumirán presentando el número y el porcentaje de pacientes que tuvieron cualquier evento adverso, así como la gravedad del tratamiento del estudio. Además se presentará el resumen de los grados 3 y 4.

Durante la administración de medicamentos como profilaxis de la GVHD, las toxicidades relacionadas con los medicamentos se calificarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v3.0). Los pacientes también serán evaluados regularmente mediante un examen físico y pruebas de laboratorio que incluyen CBC, bioquímica que incluye prueba de función hepática y radiografía de tórax.

Métodos estadísticos: se realizará un análisis estadístico descriptivo para evaluar las características iniciales del paciente, el injerto, la EICH aguda y la mortalidad sin recaídas. La supervivencia general y la supervivencia libre de recaídas se calcularán utilizando el método de Kaplan-Meier y se estimarán utilizando un riesgo competitivo de mortalidad a 100 días para la tasa de incidencia acumulada de EICH aguda de grados II a IV.