Combinação de sirolimus/tacrolimus após transplantes de células-tronco de sangue periférico compatíveis com HLA

Justificativa: A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade após o TCTH alogênico. A combinação de um inibidor de calcineurina e metotrexato tem sido o regime profilático padrão para GVHD nos últimos 20 anos. No entanto, a incidência de DECH aguda permanece alta, com incidência cumulativa relatada de grau II-IV de até 60%. GVHD aguda grave ou GVHD crônica tem consequências prejudiciais em pacientes, incluindo morte, incapacidade, infecções ou hospitalização prolongada.

Sirolimus é o primeiro inibidor disponível do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). E o sirolimus liga-se exclusivamente à proteína de ligação FK (FKBP12) e forma um complexo com mTOR. Este complexo inibe várias vias bioquímicas, resultando em uma redução na transcrição do DNA, na tradução do DNA, na síntese de proteínas e no ciclo celular, levando à imunossupressão das células T. Sirolimo tem sido usado sozinho e em combinação com inibidores de calcineurina para prevenção de rejeição de aloenxerto após transplante de órgão sólido. No campo do transplante de células-tronco hematopoiéticas, a combinação de sirolimus e tacrolimus também resultou em baixa incidência de GVHD aguda e redução da toxicidade relacionada ao transplante.

Além disso, os investigadores demonstraram anteriormente que a combinação de tacrolimus e sirolimus é eficaz como profilaxia de GVHD e bem tolerada em casos de transplante de alto risco usando doador relacionado ou não aparentado incompatível.

Conforme discutido acima, o sirolimus emergiu como um dos agentes imunossupressores mais promissores no transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. No entanto, o benefício dos regimes de profilaxia de GVHD incluindo sirolimus não foi confirmado de forma consistente e há controvérsia de que a incorporação de sirolimus na profilaxia de GVHD resulta em melhor sobrevida.

Medidas de eficácia: Os pacientes serão acompanhados por 100 dias após o transplante para avaliação do desfecho primário (a incidência e gravidade da GVHD aguda) e os dados clínicos serão coletados 100 dias após o HSCT usando o formulário de relato de caso. E os pacientes receberão acompanhamento adicional até um ano após o TCTH para avaliação de parâmetros ou parâmetros secundários, incluindo desfechos clínicos (sobrevida livre de doença e geral em 1 ano após o transplante). Os investigadores realizarão as análises intermediárias no momento em que 31 pacientes estiverem inscritos durante a fase 1.

A GVHD aguda será classificada de acordo com a escala de classificação consensual (apêndice-1). A ampla categoria de GVHD agudo inclui:

1. DECH aguda clássica (rash maculopapular, náuseas, vômitos, anorexia, diarreia profusa, illus ou hepatite colestática) ocorrendo dentro de 100 dias após o transplante (sem sinais diagnósticos ou distintivos de DECH crônica)
2. DECH aguda persistente, recorrente ou tardia: características da DECH aguda clássica sem manifestações diagnósticas ou distintivas de DECH crônica ocorrendo além de 100 dias após o transplante (geralmente observadas após a retirada da imunossupressão).

Segurança: Todas as análises de segurança serão baseadas na população de segurança. A avaliação da segurança será baseada principalmente na frequência de eventos adversos e no número de valores laboratoriais que estão fora dos intervalos predeterminados. Os eventos adversos serão resumidos apresentando o número e a porcentagem de pacientes com qualquer evento adverso, bem como a gravidade do tratamento do estudo. Além disso, o resumo do grau 3 e 4 será apresentado.

Durante a administração de medicamentos como profilaxia de GVHD, as toxicidades relacionadas aos medicamentos serão classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE v3.0). Os pacientes também serão avaliados regularmente por exame físico e exames laboratoriais, incluindo hemograma, bioquímica, incluindo teste de função hepática e radiografia de tórax.

Métodos estatísticos: A análise estatística descritiva será realizada para avaliar as características basais do paciente, enxerto, DECH aguda e mortalidade sem recaída. A sobrevida global e a sobrevida livre de recaída serão calculadas usando o método Kaplan-Meier e estimadas usando um risco competitivo de mortalidade em 100 dias para a taxa de incidência cumulativa de GVHD agudo graus II-IV.