Sirolimus/Tacrolimus-kombinasjon etter HLA-matchede relaterte perifere blodstamcelletransplantasjoner

Begrunnelse: Graft-versus-host-sykdom (GVHD) er fortsatt en viktig årsak til sykelighet og dødelighet etter allogen HSCT. Kombinasjonen av en kalsineurinhemmer og metotreksat har vært standard GVHD profylaktisk regime de siste 20 årene. Imidlertid er forekomsten av akutt GVHD fortsatt høy, med rapportert kumulativ forekomst av grad II-IV opp til 60 %. Alvorlig akutt GVHD eller kronisk GVHD har skadelige konsekvenser hos pasienter, inkludert død, funksjonshemming, infeksjoner eller langvarig sykehusinnleggelse.

Sirolimus er den første tilgjengelige hemmeren av pattedyrmålet rapamycin (mTOR). Og sirolimus binder seg unikt til FK-bindende protein (FKBP12) og danner et kompleks med mTOR. Dette komplekset hemmer flere biokjemiske veier, noe som resulterer i en reduksjon i DNA-transkripsjon, DNA-translasjon, proteinsyntese og cellesyklus, noe som til slutt fører til T-celle-immunsuppresjon. Sirolimus har blitt brukt alene og i kombinasjon med kalsineurinhemmere for å forhindre allograftavstøtning etter solid organtransplantasjon. Innen feltet hematopoetisk stamcelletransplantasjon har kombinasjonen av sirolimus og takrolimus også resultert i lav forekomst av akutt GVHD og redusert transplantasjonsrelatert toksisitet.

I tillegg har etterforskerne tidligere vist at kombinasjonen av takrolimus og sirolimus er effektiv som en GVHD-profylakse og godt tolerert i tilfeller av høyrisikotransplantasjon med mismatchende relatert eller urelatert donor.

Som diskutert ovenfor, har sirolimus dukket opp som et av de mest lovende immunsuppressive midlene ved allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Fordelen med GVHD-profylakse, inkludert sirolimus, har imidlertid ikke blitt bekreftet konsekvent, og det er uenighet om at inkorporering av sirolimus i GVHD-profylakse resulterer i forbedret overlevelse.

Effektmål: Pasienter vil bli fulgt i 100 dager etter transplantasjon for evaluering av det primære endepunktet (forekomsten og alvorlighetsgraden av akutt GVHD), og kliniske data vil bli samlet inn 100 dager etter HSCT ved bruk av case-rapportskjema. Og pasienter vil bli anbefalt ytterligere oppfølging til ett år etter HSCT for evaluering av sekundære endepunkter eller parametere inkludert kliniske utfall (sykdomsfri overlevelse og totalt 1 år etter transplantasjon). Etterforskerne vil utføre interimsanalysene på tidspunktet når 31 pasienter er registrert i fase 1.

Akutt GVHD vil bli gradert etter konsensuskarakterskalaen (vedlegg-1). Den brede kategorien av akutt GVHD inkluderer:

1. Klassisk akutt GVHD (makulopapulært utslett, kvalme, oppkast, anoreksi, kraftig diaré, illus eller kolestatisk hepatitt) som oppstår innen 100 dager etter transplantasjon (uten diagnostiske eller karakteristiske tegn på kronisk GVHD)
2. Vedvarende, tilbakevendende eller sent akutt GVHD: Kjennetegn ved klassisk akutt GVHD uten diagnostiske eller karakteristiske manifestasjoner av kronisk GVHD som forekommer etter 100 dager med transplantasjon (ofte sett etter seponering av immunsuppresjon).

Sikkerhet: Alle sikkerhetsanalysene vil være basert på sikkerhetspopulasjonen. Vurderingen av sikkerhet vil hovedsakelig baseres på hyppigheten av uønskede hendelser og på antall laboratorieverdier som faller utenfor forhåndsbestemte områder. Bivirkninger vil bli oppsummert ved å presentere antall og prosentandel av pasienter som har noen bivirkning, samt etter alvorlighetsgrad for å studere behandlingen. I tillegg vil oppsummeringen av karakter 3 og 4 bli presentert.

Under administrering av legemidler som GVHD-profylakse vil toksisiteter relatert til legemidler graderes i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0). Pasienter vil også bli vurdert regelmessig ved fysisk undersøkelse og laboratorietester inkludert CBC, biokjemi inkludert leverfunksjonstest og røntgen thorax.

Statistiske metoder: Beskrivende statistisk analyse vil bli utført for å vurdere pasientens baseline-karakteristikker, engraftment, akutt GVHD og ikke-tilbakefallsdødelighet. Total overlevelse og tilbakefallsfri overlevelse vil bli beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden og estimert ved å bruke en konkurrerende risiko for 100-dagers dødelighet for kumulativ forekomst av grad II-IV akutt GVHD.