Tutkimus IV GSK2251052:n kerta- ja toistuvien annosten arvioimiseksi terveillä miehillä japanilaisilla ja valkoihoisilla koehenkilöillä ja IV GSK2251052:n supraterapeuttisten annosten toistuvilla annoksilla terveillä vapaaehtoisilla

Sisällyttämiskriteerit:

• ASAT, ALT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini < 35 %).
• Terve aikuinen mies japanilainen tai terve aikuinen valkoihoinen mies. Osassa B terveet aikuiset miehet tai naiset (vain B osa) vastuullisen ja kokeneen lääkärin määrittämänä lääketieteellisen arvioinnin perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, lääkärintarkastus, laboratoriotutkimukset ja sydämen seuranta. Kohde, jolla on kliininen poikkeavuus tai laboratorioparametrit tutkittavan populaation vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija ja GSK Medical Monitor ovat yhtä mieltä siitä, että löydös ei todennäköisesti aiheuta lisäriskitekijöitä eikä häiritse tutkimusmenetelmiä. Potilaat, joiden hyytymis-, retikulosyytti- tai Hgb-arvot ovat normaalin alueen ulkopuolella, tulee aina sulkea pois ilmoittautumisesta.
• Japanilainen määritellään Japanissa syntyneeksi, hänellä on neljä etnistä japanilaista isovanhempaa, japanilainen passi tai henkilöllisyystodistukset ja japanilainen. Japanilaisten olisi myös pitänyt asua Japanin ulkopuolella alle 10 vuotta.
• Seuraavat ADH:n ja ALDH:n geneettiset variantit ovat hyväksyttäviä: Ryhmä 1 japani: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Ryhmä 2 japanilainen: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Ryhmä 3 valkoihoiset: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Osa A: Japanilainen tai valkoihoinen mies, joka on 20–65-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä. Osa B: Miehet tai naiset, jotka ovat suostumuksen allekirjoitushetkellä 18–55-vuotiaita.
• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on suostuttava käyttämään jotakin pöytäkirjassa luetelluista ehkäisymenetelmistä. Tätä kriteeriä on noudatettava ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta 21 päivään viimeisen annoksen jälkeen.
• Naaras on oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen ja osallistumaan siihen, jos hän ei ole raskaana (eli fysiologisesti kykenemätön tulemaan raskaaksi), mukaan lukien jokainen nainen, jolle on tehty kohdun poisto tai jolle on tehty molemminpuolinen munasarjojen poisto tai Hänellä on ollut molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai hän on menopaussin jälkeinen (osoitus kuukautisten täydellisestä lakkaamisesta ≥ 1 vuoden ajan seulontakäynnin päivämäärästä). Follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso suoritetaan postmenopausaalisen tilan vahvistamiseksi. Tässä tutkimuksessa FSH-tasot ≥ 40 mIU/ml vastaavat vaihdevuosia. Jos potilaalla on estrogeenikorvaushoito ja vaihdevuosien tila on kyseenalainen, estrogeenikorvaushoito tulee keskeyttää 2 viikon ajaksi ja sen jälkeen seuloa uudelleen, koska estrogeenikorvaus voi tukahduttaa FSH:n.
• Osa A: Japanilaisille koehenkilöille: ruumiinpaino ≥ 50 kg ja BMI välillä 18,5 - 29,0 kg/m2 (mukaan lukien). Valkoihoiset: ruumiinpaino ≥ 50 kg ja BMI välillä 19 - 32 kg/m2 (mukaan lukien). Osa B: Ruumiinpaino ≥ 50 kg miehillä ja 45 kg naisilla ja BMI alueella 18,5-31,0 kg/m2 (mukaan lukien).
• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• QTc, QTcB tai QTcF < 450 ms; tai QTc < 480 ms koehenkilöillä, joilla on Bundle Branch Block.

Poissulkemiskriteerit:

• Lääkärin haastattelun, fyysisen tutkimuksen tai seulontatutkimusten tuloksena tutkija katsoo, että kohde ei sovellu tutkimukseen.
• Aiemmin verenvuoto- tai hyytymishäiriöt, mukaan lukien disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, hemofilia Henoch-Schönleinin purppura (allerginen purppura), perinnöllinen verenvuoto telangiektasia, trombosytopenia, trombofilia tai Von Willebrandin tauti.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä hepatiitti B -pinta-antigeeni tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetulos kolmen kuukauden sisällä seulonnasta.
• Positiivinen testi HIV-vasta-aineelle.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto ( kumpi on pidempi).
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.
• Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, mukaan lukien vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) käyttö 7 päivän (tai 14 päivän, jos lääke on mahdollinen entsyymien indusoija) tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäinen annos tutkimuslääkitystä, ellei tutkijan ja GSK Medical Monitorin näkemyksen mukaan lääkitys häiritse tutkimustoimenpiteitä tai vaaranna koehenkilön turvallisuutta.
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä).
• Positiivinen tutkimusta edeltävä huume-/alkoholi-seulonta.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta määritellään seuraavasti: >14 juoman keskimääräinen viikoittainen saanti miehillä tai >7 annosta naisilla. Yksi juoma vastaa 12 grammaa alkoholia: 12 unssia (360 ml) olutta, 5 unssia (150 ml) viiniä tai 1,5 unssia (45 ml) 80 proof tislattua alkoholia.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai GSK Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheista.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän aikana.
• Osa A: Naisaiheet. Osa B: Naishenkilöt, jotka voivat tulla raskaaksi. Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa esitettyjä menettelyjä.
• Tutkittava on henkisesti tai laillisesti työkyvytön.
• Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
• Ei halua pidättäytyä alkoholista vähintään 7 päivää ennen annosta ja 21 päivään tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.
• Osa A: Koehenkilöt, joiden tupakointi on yli 10 savuketta päivässä viimeisen 3 kuukauden aikana. Osa B: Tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden historia tai säännöllinen käyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
• Koehenkilöt, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 80 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön avulla laskettuna.[Cockcroft, 1976] CLcr (ml/min) = (140 - ikä) * Wt / (72 * Scr) (kertaa 0,85, jos nainen), jossa ikä on vuosina, paino (Wt) on kg ja seerumin kreatiniini (Scr) on yksikköä mg/dl.
• Punaviinin, sevilla-appelsiinin, greipin tai greippimehun ja pomelojen, eksoottisten sitrushedelmien, greippihybridien tai hedelmämehujen nauttiminen 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Potilaan systolinen verenpaine on alueen 90-140 mmHg ulkopuolella tai diastolinen verenpaine on alueen 45-90 mmHg ulkopuolella tai syke on alueen 50-100 bpm ulkopuolella naishenkilöillä tai 45-100 lyöntiä/min mieshenkilöillä.
• Viimeaikainen oireellinen ortostaattinen hypotensio
• Aiemmat kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonitaudit, mukaan lukien: EKG-seulonnan poissulkemiskriteerit (yksi toisto on sallittu kelpoisuuden määrittämiseksi): Syke (miehet) <45 ja >100 bpm; syke (naiset) <50 ja >100 bpm. PR-väli <120 ja >220 ms. QRS-kesto <70 ja >120 ms. QTc-aika (Bazett) > 450 ms (> 480 ms BBB:lle); Todisteet aikaisemmasta sydäninfarktista (patologiset Q-aallot, S-T-segmentin muutokset (paitsi varhainen repolarisaatio); Anamneesi/todiste oireellisesta rytmihäiriöstä, angina pectorista/iskemiasta, sepelvaltimon ohitusleikkauksesta (CABG) tai perkutaanisesta transluminaalisesta sepelvaltimon angioplastiasta (PCTA) tai mistä tahansa kliinisesti merkittävästä sydänsairaus; mikä tahansa johtumishäiriö (mukaan lukien, mutta ei spesifinen vasemman tai oikeanpuoleinen täydellinen haarakatkos, AV-katkos [2. asteen (tyyppi II) tai korkeampi], Wolf Parkinson White [WPW] -oireyhtymä); Sinus-tauot > 3 sekuntia; kaikki merkittävät rytmihäiriö, joka päätutkijan ja GSK Medical Monitorin mielestä häiritsee yksittäisen koehenkilön turvallisuutta. Ei-jatkuva (≥ 3 peräkkäistä kammioiden kohdunulkoista lyöntiä) tai pitkäkestoinen kammiotakykardia.
• Potilas, jonka hemoglobiinin huomattava lasku saattaa heikentää ja joka ei ole halukas saamaan verensiirtoa, jos se on kliinisesti aiheellista.