Une étude pour évaluer des doses uniques et répétées de IV GSK2251052 chez des sujets masculins japonais et caucasiens en bonne santé et des doses répétées de doses suprathérapeutiques de IV GSK2251052 chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

• AST, ALT, phosphatase alcaline et bilirubine ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Homme adulte japonais en bonne santé ou homme caucasien adulte en bonne santé. Dans la partie B, hommes ou femmes adultes en bonne santé (partie B uniquement) tels que déterminés par un médecin responsable et expérimenté, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur et le moniteur médical GSK conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude. Les sujets dont les valeurs de coagulation, de réticulocytes ou d'Hb se situent en dehors de la plage normale doivent toujours être exclus de l'inscription.
• Le japonais est défini comme étant né au Japon, ayant quatre grands-parents de souche japonaise, détenant un passeport ou des papiers d'identité japonais et étant capable de parler japonais. Les sujets japonais doivent également avoir vécu hors du Japon pendant moins de 10 ans.
• Les variants génétiques suivants de l'ADH et de l'ALDH seront acceptables : groupe 1 japonais : ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2) ; ALDH2 (*1/*1). Groupe 2 japonais : ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2) ; ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Groupe 3 Caucasien : ADH1B (*/1*1) ; ALDH2 (*1/*1)
• Partie A : Homme japonais ou caucasien âgé de 20 à 65 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé. Partie B : Hommes ou femmes âgés de 18 à 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement.
• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception répertoriées dans le protocole. Ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 21 jours après la dose finale.
• Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle est en âge de procréer (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui : a subi une hystérectomie ou a subi une ovariectomie bilatérale (ablation des ovaires) ou A subi une ligature bilatérale des trompes ou est post-ménopausique (une démonstration de l'arrêt total des règles pendant ≥ 1 an à compter de la date de la visite de dépistage). Un taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) sera effectué pour confirmer un état post-ménopausique. Pour cette étude, des taux de FSH ≥ 40 mUI/mL sont compatibles avec la ménopause. Si un sujet est sous remplacement d'œstrogène et que le statut ménopausique est douteux, le remplacement d'œstrogène doit être interrompu pendant 2 semaines, puis le sujet doit être redépisté, car le remplacement d'œstrogène peut supprimer la FSH.
• Partie A : Pour les sujets japonais : poids corporel ≥ 50 kg et IMC compris entre 18,5 et 29,0 kg/m2 (inclus). Pour les sujets caucasiens : poids corporel ≥ 50 kg et IMC compris entre 19 et 32 kg/m2 (inclus). Partie B : Poids corporel ≥ 50 kg pour les hommes et 45 kg pour les femmes et IMC compris entre 18,5 et 31,0 kg/m2 (inclus).
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• QTc, QTcB ou QTcF < 450 ms ; ou QTc < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.

Critère d'exclusion:

• À la suite de l'entretien médical, de l'examen physique ou des investigations de dépistage, l'investigateur considère le sujet inapte à l'étude.
• Antécédents de saignement ou de troubles de la coagulation, y compris coagulation intravasculaire disséminée, hémophilie, purpura Henoch-Schönlein (purpura allergique), télangiectasie hémorragique héréditaire, thrombocytopénie, thrombophilie ou maladie de Von Willebrand.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 verres pour les hommes ou> 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Partie A : Sujets féminins. Partie B : Sujets féminins en âge de procréer. Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Le sujet est mentalement ou légalement incapable.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Refus de s'abstenir de boire de l'alcool pendant au moins 7 jours avant la dose jusqu'à 21 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Partie A : Sujets ayant fumé plus de 10 cigarettes par jour au cours des 3 derniers mois. Partie B : Antécédents ou utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Sujets avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault. [Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - âge) * Wt / (72 * Scr) (fois 0,85 si femme) où l'âge est en années, le poids (Wt) est en kg et la créatinine sérique (Scr) est en unités de mg/dL.
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse et de pomelos, d'agrumes exotiques, d'hybrides de pamplemousse ou de jus de fruits à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• La pression artérielle systolique du sujet est en dehors de la plage de 90 à 140 mmHg, ou la pression artérielle diastolique est en dehors de la plage de 45 à 90 mmHg ou la fréquence cardiaque est en dehors de la plage de 50 à 100 bpm pour les sujets féminins ou de 45 à 100 bpm pour les sujets masculins.
• Une histoire récente d'hypotension orthostatique symptomatique
• Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris : critères d'exclusion pour le dépistage ECG (une seule répétition est autorisée pour la détermination de l'éligibilité) : fréquence cardiaque (hommes) <45 et >100 bpm ; fréquence cardiaque (femmes) <50 et >100 bpm. Intervalle PR <120 et >220 ms. Durée QRS <70 et >120 msec. Intervalle QTc (Bazett) > 450 msec (> 480 msec pour BBB); Preuve d'infarctus du myocarde antérieur (ondes Q pathologiques, modifications du segment S-T (sauf repolarisation précoce) ; Antécédents/preuves d'arythmie symptomatique, d'angine de poitrine/ischémie, de pontage aortocoronarien (CABG) ou d'angioplastie coronarienne transluminale percutanée (PCTA) ou de tout événement cliniquement significatif maladie cardiaque ; Toute anomalie de la conduction (incluant, mais non spécifique, le bloc de branche complet gauche ou droit, le bloc AV [2e degré (type II) ou supérieur], le syndrome de Wolf Parkinson White [WPW] ); Pauses sinusales > 3 secondes ; Toute arythmie qui, de l'avis de l'investigateur principal et du moniteur médical GSK, interférera avec la sécurité du sujet individuel. Tachycardie ventriculaire non soutenue (≥ 3 battements ectopiques ventriculaires consécutifs) ou soutenue.
• Sujet qui peut être compromis par une baisse importante de l'hémoglobine et qui ne veut pas recevoir une transfusion sanguine si cela est cliniquement indiqué.