Исследование по оценке однократной и повторной доз внутривенного GSK2251052 у здоровых мужчин японского и европеоидного происхождения и повторных доз супратерапевтических доз внутривенного GSK2251052 у здоровых добровольцев

Критерии включения:

• АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и билирубин ≤ 1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Здоровый взрослый мужчина японского происхождения или здоровый взрослый мужчина европеоидной расы. В части B здоровые взрослые мужчины или женщины (только часть B) определяются ответственным и опытным врачом на основании медицинского осмотра, включая анамнез, медицинский осмотр, лабораторные тесты и кардиомониторинг. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции может быть включен только в том случае, если исследователь и медицинский монитор GSK согласны с тем, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не помешает процедурам исследования. Субъектов со значениями коагуляции, ретикулоцитов или Hgb за пределами нормального диапазона всегда следует исключать из регистрации.
• Японец определяется как родившийся в Японии, имеющий четырех бабушек и дедушек из числа этнических японцев, имеющий японский паспорт или документы, удостоверяющие личность, и способный говорить по-японски. Японские подданные также должны были жить за пределами Японии менее 10 лет.
• Допустимы следующие генетические варианты ADH и ALDH: Группа 1, японцы: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); АЛДГ2 (*1/*1). Группа 2 Японский: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); АЛДГ2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); АЛДГ2 (*2/*2). европеоидная группа 3: ADH1B (*/1*1); АЛДГ2 (*1/*1)
• Часть A: мужчина японского или европейского происхождения в возрасте от 20 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия. Часть B: Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент подписания согласия.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в протоколе. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 21 дня после последней дозы.
• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она не имеет детородного потенциала (т. е. физиологически неспособна забеременеть), включая любую женщину, которая: перенесла гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию (удаление яичников) или Имела двустороннюю перевязку маточных труб или Находится в постменопаузе (демонстрация полного прекращения менструаций в течение ≥ 1 года с даты визита для скрининга). Уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) будет выполняться для подтверждения постменопаузального состояния. Для данного исследования уровни ФСГ ≥ 40 мМЕ/мл соответствуют менопаузе. Если субъект находится на заместительной терапии эстрогенами и менопаузальный статус вызывает сомнения, заместительную терапию эстрогенами следует прекратить на 2 недели, а затем провести повторный скрининг субъекта, поскольку заместительная терапия эстрогенами может подавлять ФСГ.
• Часть A: Для японцев: масса тела ≥ 50 кг и ИМТ в диапазоне 18,5–29,0 кг/м2 (включительно). Для лиц европеоидной расы: масса тела ≥ 50 кг и ИМТ в пределах 19–32 кг/м2 (включительно). Часть B: Масса тела ≥ 50 кг у самцов и 45 кг у самок и ИМТ в диапазоне 18,5-31,0 кг/м2 (включительно).
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• QTc, QTcB или QTcF < 450 мс; или QTc < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.

Критерий исключения:

• В результате медицинского опроса, медицинского осмотра или скрининговых исследований исследователь считает субъекта непригодным для исследования.
• Кровотечение или нарушения свертывания крови в анамнезе, включая диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемофилию, пурпуру Шенлейна-Геноха (аллергическую пурпуру), наследственную геморрагическую телеангиэктазию, тромбоцитопению, тромбофилию или болезнь фон Виллебранда.
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Использование рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первую дозу исследуемого препарата, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя GSK, препарат не будет мешать процедурам исследования или угрожать безопасности субъекта.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как: среднее еженедельное потребление > 14 доз для мужчин или > 7 доз для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Часть A: Женские предметы. Часть B: Женщины детородного возраста. Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• Субъект психически или юридически недееспособен.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• Нежелание воздерживаться от употребления алкоголя в течение по крайней мере 7 дней до дозы до 21 дня после последней дозы исследуемого препарата.
• Часть A: Субъекты с историей курения> 10 сигарет в день за последние 3 месяца. Часть B: История или регулярное употребление табачных или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга.
• Субъекты с клиренсом креатинина <80 мл/мин, рассчитанным по уравнению Кокрофта-Голта. [Cockcroft, 1976] CLcr (мл/мин) = (140 - возраст) * Wt / (72 * Scr) (умножить на 0,85, если женщина), где возраст указан в годах, вес (Wt) - в кг, а сывороточный креатинин (Scr) - в единицы мг/дл.
• Употребление красного вина, севильских апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока и помело, экзотических цитрусовых, гибридов грейпфрута или фруктовых соков за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Систолическое артериальное давление субъекта находится за пределами диапазона 90-140 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление находится за пределами диапазона 45-90 мм рт. ст., или частота сердечных сокращений находится за пределами диапазона 50-100 ударов в минуту для субъектов женского пола или 45-100 ударов в минуту для субъектов мужского пола.
• Недавняя история симптоматической ортостатической гипотензии
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, включая: Критерии исключения для скрининга ЭКГ (для определения приемлемости допускается однократное повторение): ЧСС (мужчины) <45 и >100 ударов в минуту; частота сердечных сокращений (женщины) <50 и >100 ударов в минуту. Интервал PR <120 и >220 мс. Продолжительность комплекса QRS <70 и >120 мсек. интервал QTc (Bazett) >450 мс (>480 мс для ГЭБ); Доказательства перенесенного инфаркта миокарда (патологические зубцы Q, изменения сегмента S-T (за исключением ранней реполяризации); История/доказательства симптоматической аритмии, стенокардии/ишемии, операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) или чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧКА) или любого клинически значимого сердечная недостаточность Любая аномалия проводимости (включая, помимо прочего, полную блокаду левой или правой ножки пучка Гиса, АВ-блокаду [2-й степени (тип II) или выше], синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта [WPW]); Синусовые паузы > 3 секунд; Любая значительная аритмия, которая, по мнению главного исследователя и медицинского монитора GSK, будет мешать безопасности отдельного субъекта. Неустойчивая (≥3 последовательных желудочковых экстрасистол) или устойчивая желудочковая тахикардия.
• Субъект, который может быть скомпрометирован значительным падением гемоглобина и не желает получать переливание крови при наличии клинических показаний.