Uno studio per valutare dosi singole e ripetute di IV GSK2251052 in soggetti maschi sani giapponesi e caucasici e dosi ripetute di dosi sovraterapeutiche di IV GSK2251052 in volontari sani

Criterio di inclusione:

• AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina ≤ 1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Maschio adulto sano Giapponese o maschio caucasico adulto sano. Nella Parte B, maschi o femmine adulti sani (solo Parte B) come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che comprende anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco. Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore e il monitor medico di GSK concordano sul fatto che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio. I soggetti con valori di coagulazione, reticolociti o Hgb al di fuori del range normale dovrebbero sempre essere esclusi dall'arruolamento.
• Giapponese definito come essere nato in Giappone, avere quattro nonni di etnia giapponese, possedere un passaporto o documenti d'identità giapponesi ed essere in grado di parlare giapponese. I soggetti giapponesi dovrebbero anche aver vissuto fuori dal Giappone per meno di 10 anni.
• Saranno accettate le seguenti varianti genetiche di ADH e ALDH: Gruppo 1 giapponese: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Gruppo 2 giapponese: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Gruppo 3 Caucasico: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Parte A: maschio giapponese o caucasico di età compresa tra 20 e 65 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato. Parte B: Maschi o Femmine di età compresa tra i 18 e i 55 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 21 giorni dopo la dose finale.
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è potenzialmente non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), inclusa qualsiasi donna che: Ha subito un'isterectomia o Ha avuto un'ooforectomia bilaterale (rimozione delle ovaie) o Ha avuto una legatura delle tube bilaterale o È in post-menopausa (una dimostrazione di cessazione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno dalla data della visita di screening). Verrà eseguito un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) per confermare uno stato post-menopausa. Per questo studio i livelli di FSH ≥ 40 mIU/mL sono coerenti con la menopausa. Se un soggetto è in terapia sostitutiva con estrogeni e lo stato della menopausa è discutibile, la terapia sostitutiva con estrogeni deve essere interrotta per 2 settimane e quindi il soggetto sottoposto a un nuovo screening, poiché la terapia sostitutiva con estrogeni può sopprimere l'FSH.
• Parte A: Per soggetti giapponesi: peso corporeo ≥ 50 kg e BMI compreso tra 18,5 e 29,0 kg/m2 (inclusi). Per soggetti caucasici: peso corporeo ≥ 50 kg e indice di massa corporea compreso tra 19 e 32 kg/m2 (inclusi). Parte B: peso corporeo ≥ 50 kg per i maschi e 45 kg per le femmine e BMI compreso tra 18,5 e 31,0 kg/m2 (incluso).
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• QTc, QTcB o QTcF < 450 msec; o QTc < 480 msec in soggetti con blocco di branca.

Criteri di esclusione:

• A seguito del colloquio medico, dell'esame fisico o delle indagini di screening, lo sperimentatore considera il soggetto non idoneo allo studio.
• Anamnesi di disturbi emorragici o della coagulazione tra cui coagulazione intravascolare disseminata, emofilia, porpora di Henoch-Schönlein (porpora allergica), teleangectasia emorragica ereditaria, trombocitopenia, trombofilia o malattia di Von Willebrand.
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica, incluse vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della la prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello Sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto.
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Parte A: Soggetti di sesso femminile. Parte B: Soggetti di sesso femminile in età fertile. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• - Riluttanza ad astenersi dall'alcol per almeno 7 giorni prima della dose fino a 21 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Parte A: Soggetti con una storia di fumo di > 10 sigarette al giorno negli ultimi 3 mesi. Parte B: storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Soggetti con clearance della creatinina < 80 mL/min come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault.[Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - età) * Wt / (72 * Scr) (volte 0,85 se femmina) dove l'età è in anni, il peso (Wt) è in kg e la creatinina sierica (Scr) è in unità di mg/dL.
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e pomeli, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• La pressione arteriosa sistolica del soggetto è al di fuori dell'intervallo di 90-140 mmHg, o la pressione arteriosa diastolica è al di fuori dell'intervallo di 45-90 mmHg o la frequenza cardiaca è al di fuori dell'intervallo di 50-100 bpm per i soggetti di sesso femminile o 45-100 bpm per i soggetti di sesso maschile.
• Una storia recente di ipotensione ortostatica sintomatica
• Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui: Criteri di esclusione per lo screening dell'ECG (è consentita una singola ripetizione per la determinazione dell'idoneità): Frequenza cardiaca (maschi) <45 e >100 bpm; frequenza cardiaca (femmine) <50 e >100 bpm. Intervallo PR <120 e >220 msec. Durata QRS <70 e >120 msec. Intervallo QTc (Bazett) >450 msec (>480 msec per BBB); Evidenza di precedente infarto miocardico (onde Q patologiche, alterazioni del segmento S-T (eccetto ripolarizzazione precoce); Anamnesi/evidenza di aritmia sintomatica, angina/ischemia, intervento chirurgico di bypass coronarico (CABG) o angioplastica coronarica transluminale percutanea (PCTA) o qualsiasi evento clinicamente significativo malattia cardiaca; qualsiasi anomalia della conduzione (inclusi, ma non specificatamente, blocco di branca completo sinistro o destro, blocco AV [2° grado (tipo II) o superiore], sindrome di Wolf Parkinson White [WPW]); pause sinusali > 3 secondi; qualsiasi significativa aritmia che, secondo l'opinione dello sperimentatore principale e del monitor medico di GSK, interferirà con la sicurezza per il singolo soggetto. Tachicardia ventricolare non sostenuta (≥3 battiti ectopici ventricolari consecutivi) o sostenuta.
• Soggetto che può essere compromesso da un importante calo di emoglobina e non è disposto a ricevere una trasfusione di sangue se clinicamente indicato.