Eine Studie zur Bewertung von Einzel- und Wiederholungsdosen von IV GSK2251052 bei gesunden männlichen japanischen und kaukasischen Probanden und Wiederholungsdosen von supratherapeutischen Dosen von IV GSK2251052 bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Gesunder erwachsener männlicher Japaner oder gesunder erwachsener kaukasischer Mann. In Teil B gesunde erwachsene Männer oder Frauen (nur Teil B), die von einem verantwortlichen und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt wurden. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur dann aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt und der medizinische Monitor von GSK übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt. Patienten mit Gerinnungs-, Retikulozyten- oder Hgb-Werten außerhalb des normalen Bereichs sollten immer von der Aufnahme ausgeschlossen werden.
• Japanisch wird definiert als in Japan geboren, vier ethnisch japanische Großeltern habend, im Besitz eines japanischen Passes oder Personalausweises und in der Lage, Japanisch zu sprechen. Japanische Probanden sollten außerdem weniger als 10 Jahre außerhalb Japans gelebt haben.
• Die folgenden genetischen Varianten von ADH und ALDH werden akzeptiert: Gruppe 1 Japanisch: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Gruppe 2 Japanisch: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Gruppe 3 Kaukasier: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Teil A: Japanischer oder weißer Mann zwischen 20 und 65 Jahren einschließlich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Teil B: Männer oder Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung.
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 21 Tage nach der letzten Dosis eingehalten werden.
• Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie nicht gebärfähig ist (d. h. physiologisch nicht in der Lage ist, schwanger zu werden), einschließlich jeder Frau, die: eine Hysterektomie hatte oder eine bilaterale Ovarektomie (Entfernung der Eierstöcke) hatte oder Hatte eine bilaterale Tubenligatur oder ist postmenopausal (ein Nachweis des vollständigen Ausbleibens der Menstruation für ≥ 1 Jahr ab dem Datum des Screening-Besuchs). Ein follikelstimulierender Hormonspiegel (FSH) wird durchgeführt, um einen postmenopausalen Zustand zu bestätigen. Für diese Studie stimmen FSH-Spiegel ≥ 40 mIU/ml mit der Menopause überein. Wenn eine Person eine Östrogensubstitution erhält und der Zustand der Menopause fraglich ist, sollte die Östrogensubstitution für 2 Wochen ausgesetzt und die Person dann erneut untersucht werden, da eine Östrogensubstitution FSH unterdrücken kann.
• Teil A: Für japanische Probanden: Körpergewicht ≥ 50 kg und BMI im Bereich von 18,5 - 29,0 kg/m2 (einschließlich). Für kaukasische Probanden: Körpergewicht ≥ 50 kg und BMI im Bereich von 19 - 32 kg/m2 (einschließlich). Teil B: Körpergewicht ≥ 50 kg für Männer und 45 kg für Frauen und BMI im Bereich von 18,5 bis 31,0 kg/m2 (einschließlich).
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• QTc, QTcB oder QTcF < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.

Ausschlusskriterien:

• Als Ergebnis des medizinischen Interviews, der körperlichen Untersuchung oder der Screening-Untersuchungen hält der Prüfarzt den Probanden für ungeeignet für die Studie.
• Vorgeschichte von Blutungs- oder Gerinnungsstörungen einschließlich disseminierter intravasaler Gerinnung, Hämophilie Henoch-Schönlein-Purpura (allergische Purpura), hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie, Thrombozytopenie, Thrombophilie oder Von-Willebrand-Krankheit.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, das Medikament wird nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Teil A: Weibliche Probanden. Teil B: Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Nicht bereit, mindestens 7 Tage vor der Dosis bis 21 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf Alkohol zu verzichten.
• Teil A: Probanden mit einer Rauchergeschichte von > 10 Zigaretten pro Tag in den letzten 3 Monaten. Teil B: Vorgeschichte oder regelmäßiger Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 80 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung. [Cockcroft, 1976] CLcr (ml/min) = (140 – Alter) * Wt / (72 * Scr) (mal 0,85 bei Frauen), wobei das Alter in Jahren, das Gewicht (Wt) in kg und das Serumkreatinin (Scr) in angegeben ist Einheiten von mg/dL.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und Pampelmusen, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruit-Hybriden oder Fruchtsäften ab 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Der systolische Blutdruck des Probanden liegt außerhalb des Bereichs von 90–140 mmHg, oder der diastolische Blutdruck liegt außerhalb des Bereichs von 45–90 mmHg oder die Herzfrequenz liegt außerhalb des Bereichs von 50–100 bpm für weibliche Probanden oder 45–100 bpm für männliche Probanden.
• Eine neuere Geschichte der symptomatischen orthostatischen Hypotonie
• Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich: Ausschlusskriterien für das EKG-Screening (eine einzelne Wiederholung ist für die Bestimmung der Eignung zulässig): Herzfrequenz (Männer) < 45 und > 100 bpm; Herzfrequenz (Frauen) <50 und >100 bpm. PR-Intervall <120 und >220 ms. QRS-Dauer <70 und >120 ms. QTc-Intervall (Bazett) > 450 ms (> 480 ms für BBB); Nachweis eines früheren Myokardinfarkts (pathologische Q-Wellen, ST-Segment-Veränderungen (außer frühe Repolarisation); Anamnese/Nachweis von symptomatischer Arrhythmie, Angina/Ischämie, Koronararterien-Bypassoperation (CABG) oder perkutane transluminale Koronarangioplastie (PCTA) oder alle klinisch signifikanten Herzerkrankung Jede Leitungsanomalie (einschließlich, aber nicht spezifisch für einen linken oder rechten kompletten Schenkelblock, AV-Block [2. Grad (Typ II) oder höher], Wolf-Parkinson-White-Syndrom [WPW]) Sinuspausen > 3 Sekunden Jede signifikante Arrhythmie, die nach Meinung des leitenden Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK die Sicherheit des einzelnen Probanden beeinträchtigen wird. Nicht anhaltende (≥ 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge) oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
• Subjekt, das möglicherweise durch einen starken Hämoglobinabfall beeinträchtigt ist und nicht bereit ist, eine Bluttransfusion zu erhalten, wenn dies klinisch angezeigt ist.