Vizsgálat az IV GSK2251052 egyszeri és ismételt dózisainak értékelésére egészséges japán és kaukázusi férfiaknál, valamint az IV GSK2251052 szupraterápiás dózisainak ismételt dózisainak értékelésére egészséges önkénteseknél

Bevételi kritériumok:

• AST, ALT, alkalikus foszfatáz és bilirubin ≤ 1,5xULN (izolált bilirubin > 1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%).
• Egészséges felnőtt férfi japán vagy egészséges felnőtt kaukázusi férfi. A B. részben egészséges felnőtt férfiak vagy nők (csak a B. rész), amelyet egy felelős és tapasztalt orvos határoz meg, a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és szívmegfigyelést is magában foglaló orvosi értékelés alapján. A vizsgált populáció referencia-tartományán kívül eső klinikai eltéréssel vagy laboratóriumi paraméterekkel rendelkező alany csak akkor vehető be, ha a vizsgáló és a GSK Medical Monitor egyetértenek abban, hogy a lelet valószínűleg nem vezet további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálati eljárásokat. A normál tartományon kívül eső alvadási, retikulocita- vagy Hgb-értékkel rendelkező alanyokat mindig ki kell zárni a felvételből.
• A japánok meghatározása szerint Japánban született, négy etnikai japán nagyszülője van, japán útlevéllel vagy személyazonosító okmányokkal rendelkezik, és tud japánul. A japán alanyoknak kevesebb mint 10 éve Japánon kívül kellett volna élniük.
• Az ADH és ALDH következő genetikai változatai elfogadhatók: 1. csoport japán: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). 2. csoport japán: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). 3. csoport kaukázusi: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• A. rész: 20 és 65 év közötti japán vagy kaukázusi férfi, a beleegyezés aláírásának időpontjában. B rész: 18 és 55 év közötti férfiak vagy nők a beleegyezés aláírásának időpontjában.
• A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük a protokollban felsorolt ​​fogamzásgátló módszerek valamelyikének használatába. Ezt a kritériumot a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadásától az utolsó adag után 21 napig kell követni.
• Egy nő jogosult részt venni ebben a vizsgálatban, ha nem fogamzóképes (azaz fiziológiailag nem képes teherbe esni), beleértve minden olyan nőt, akinek méheltávolítása volt, vagy kétoldali petefészkek eltávolítása volt. vagy Kétoldali petevezeték-lekötése volt, vagy posztmenopauzában van (a menstruáció teljes leállásának bizonyítása a szűrővizsgálat időpontjától számított ≥ 1 évig). A tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjét elvégzik a menopauza utáni állapot megerősítésére. Ebben a vizsgálatban a ≥ 40 mIU/ml FSH-szint megfelel a menopauzának. Ha egy alany ösztrogénpótláson van, és a menopauza állapota kérdéses, az ösztrogénpótlást 2 hétre fel kell függeszteni, majd az alanyt újra kell szűrni, mivel az ösztrogénpótlás elnyomhatja az FSH-t.
• A rész: Japán alanyok számára: Testtömeg ≥ 50 kg és BMI a 18,5-29,0 kg/m2 tartományban (beleértve). Kaukázusi alanyok esetében: Testtömeg ≥ 50 kg és BMI a 19-32 kg/m2 tartományban (beleértve). B. rész: Testtömeg ≥ 50 kg férfiaknál és 45 kg nőknél és BMI a 18,5-31,0 kg/m2 tartományban (beleértve).
• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• QTc, QTcB vagy QTcF < 450 msec; vagy QTc < 480 msec a Bundle Branch Block-os alanyoknál.

Kizárási kritériumok:

• Az orvosi interjú, fizikális vizsgálat vagy szűrővizsgálatok eredményeként a vizsgáló az alanyt a vizsgálatra alkalmatlannak ítéli.
• Vérzési vagy véralvadási rendellenességek anamnézisében, beleértve a disszeminált intravaszkuláris koagulációt, hemofíliát Henoch-Schönlein purpurát (allergiás purpurát), örökletes vérzéses telangiectasiat, thrombocytopeniát, thrombophiliát vagy Von Willebrand-kórt.
• Pozitív a vizsgálat előtti Hepatitis B felületi antigén vagy pozitív Hepatitis C antitest eredménye a szűrést követő 3 hónapon belül.
• Pozitív HIV antitest teszt.
• Az alany részt vett egy klinikai vizsgálatban, és a jelenlegi vizsgálatban az első adagolási napot megelőzően a következő időtartamon belül kapott vizsgálati készítményt: 30 nap, 5 felezési idő vagy kétszerese a vizsgált készítmény biológiai hatásának ( amelyik hosszabb).
• Több mint négy új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek, beleértve a vitaminokat, gyógynövény- és étrend-kiegészítőket (beleértve az orbáncfüvet is) 7 napon belül (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enziminduktor) vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagját, kivéve, ha a Vizsgáló és a GSK Medical Monitor véleménye szerint a gyógyszer nem zavarja a vizsgálati eljárásokat és nem veszélyezteti az alany biztonságát.
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség, vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességek (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével).
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés.
• A vizsgálatot követő 6 hónapon belüli rendszeres alkoholfogyasztás előzményei a következőképpen definiálhatók: átlagosan heti 14-nél nagyobb italfogyasztás férfiaknál vagy 7-nél nagyobb italfogyasztás nőknél. Egy ital 12 g alkoholnak felel meg: 12 uncia (360 ml) sör, 5 uncia (150 ml) bor vagy 1,5 uncia (45 ml) 80 proof desztillált szeszes ital.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.
• Amennyiben a vizsgálatban való részvétel 500 ml-t meghaladó vér vagy vérkészítmények adományozását eredményezné 56 napon belül.
• A rész: Női tantárgyak. B. rész: Fogamzóképes korú női alanyok. Nem hajlandó vagy nem képes követni a protokollban vázolt eljárásokat.
• Az alany szellemileg vagy jogilag cselekvőképtelen.
• Az anamnézisben szereplő heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia.
• Nem hajlandó tartózkodni az alkoholtól az adagolás előtt legalább 7 napig, egészen a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 21 napig.
• A. rész: Azok az alanyok, akiknek az elmúlt 3 hónapban napi 10 cigarettánál többet dohányoztak. B rész: Dohány- vagy nikotintartalmú termékek előzményei vagy rendszeres használata a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
• Alanyok, akiknél a kreatinin-clearance < 80 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva.[Cockcroft, 1976] CLcr (mL/perc) = (140 - életkor) * Tömeg / (72 * Scr) (0,85, ha nő), ahol az életkor években, a súly (Wt) kg-ban, a szérum kreatinin (Scr) pedig mg/dl egység.
• Vörösbor, sevillai narancs, grapefruit vagy grapefruitlé és pomelók, egzotikus citrusfélék, grapefruit hibridek vagy gyümölcslevek fogyasztása a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 nappal.
• Az alany szisztolés vérnyomása a 90-140 Hgmm tartományon kívül van, a diasztolés vérnyomás a 45-90 Hgmm tartományon, vagy a pulzusszám kívül esik az 50-100 ütés/perc tartományon női alanyoknál vagy 45-100 ütés/perc tartományon férfiaknál.
• Tüneti ortosztatikus hipotenzió a közelmúltban
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség anamnézisében, beleértve: Kizárási kritériumok az EKG-szűréshez (egyetlen ismétlés megengedett a jogosultság meghatározásához): Pulzusszám (férfiak) <45 és >100 bpm; pulzusszám (nők) <50 és >100 bpm. PR intervallum <120 és >220 msec. QRS időtartama <70 és >120 msec. QTc intervallum (Bazett) >450 msec (> 480 msec BBB esetén); Korábbi szívinfarktus bizonyítékai (patológiás Q-hullámok, S-T szegmens elváltozások (kivéve a korai repolarizációt); tünetekkel járó arrhythmia, angina/ischaemia, koszorúér bypass műtét (CABG) vagy perkután transzluminális coronaria angioplasztika (PCTA) vagy bármely klinikailag jelentős mértékű kórtörténet/bizonyíték szívbetegség; Bármilyen vezetési rendellenesség (beleértve, de nem specifikusan a bal vagy jobb oldali teljes köteg-elágazás blokkját, AV-blokkot [2. fokú (II. típusú) vagy magasabb], Wolf Parkinson White [WPW] szindrómát); Sinus szünetek > 3 másodperc; Bármilyen jelentős aritmia, amely a vezető vizsgáló és a GSK Medical Monitor véleménye szerint megzavarja az egyes alany biztonságát.Nem tartós (≥3 egymást követő kamrai ektópiás szívverés) vagy tartós kamrai tachycardia.
• Az alany, akit veszélyeztethet a hemoglobinszint jelentős csökkenése, és nem hajlandó vérátömlesztésre kapni, ha klinikailag indokolt.