Een studie ter evaluatie van enkelvoudige en herhaalde doses IV GSK2251052 bij gezonde mannelijke Japanse en blanke proefpersonen en herhaalde doses supratherapeutische doses IV GSK2251052 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine ≤ 1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Gezonde volwassen man Japanse of gezonde volwassen blanke man. In deel B, gezonde volwassen mannen of vrouwen (alleen deel B) zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker en de GSK Medical Monitor het erover eens zijn dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren. Proefpersonen met stollings-, reticulocyten- of Hgb-waarden buiten het normale bereik moeten altijd worden uitgesloten van inschrijving.
• Japans gedefinieerd als geboren zijn in Japan, vier etnisch Japanse grootouders hebben, een Japans paspoort of identiteitspapieren hebben en Japans kunnen spreken. Japanse onderdanen zouden ook minder dan 10 jaar buiten Japan moeten hebben gewoond.
• De volgende genetische varianten van ADH en ALDH zijn acceptabel: Groep 1 Japans: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Groep 2 Japans: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Groep 3 Kaukasisch: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Deel A: Japanse of blanke man tussen 20 en 65 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Deel B: mannen of vrouwen tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de toestemming.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol worden vermeld. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 21 dagen na de laatste dosis.
• Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als ze niet vruchtbaar is (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die: een hysterectomie heeft ondergaan of een bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan (verwijdering van de eierstokken) of Heeft een bilaterale afbinding van de eileiders gehad of Is postmenopauzaal (een demonstratie van het volledig stoppen van de menstruatie gedurende ≥ 1 jaar vanaf de datum van het screeningsbezoek). Een follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau zal worden uitgevoerd om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen. Voor deze studie zijn FSH-waarden ≥ 40mIU/mL consistent met de menopauze. Als een proefpersoon oestrogeensuppletie krijgt en de menopauze twijfelachtig is, moet de oestrogeensuppletie gedurende 2 weken worden gestaakt en moet de proefpersoon opnieuw worden gescreend, aangezien oestrogeensuppletie FSH kan onderdrukken.
• Deel A: Voor Japanse proefpersonen: lichaamsgewicht ≥ 50 kg en BMI binnen het bereik van 18,5 - 29,0 kg/m2 (inclusief). Voor blanke proefpersonen: lichaamsgewicht ≥ 50 kg en BMI binnen het bereik van 19 - 32 kg/m2 (inclusief). Deel B: Lichaamsgewicht ≥ 50 kg voor mannen en 45 kg voor vrouwen en BMI binnen het bereik van 18,5- 31,0 kg/m2 (inclusief).
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• QTc, QTcB of QTcF < 450 msec; of QTc < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.

Uitsluitingscriteria:

• Als resultaat van het medisch interview, lichamelijk onderzoek of screeningsonderzoek beschouwt de onderzoeker de proefpersoon als ongeschikt voor het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van bloedings- of stollingsstoornissen waaronder gedissemineerde intravasculaire coagulatie, hemofilie Henoch-Schönlein purpura (allergische purpura), erfelijke hemorragische telangiëctasie, trombocytopenie, trombofilie of de ziekte van Von Willebrand.
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na de studie gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje is gelijk aan 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Deel A: Vrouwelijke proefpersonen. Deel B: Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd. Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Niet bereid om zich te onthouden van alcohol gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de dosis tot 21 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
• Deel A: Proefpersonen met een rookgeschiedenis van >10 sigaretten per dag in de afgelopen 3 maanden. Deel B: Geschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Proefpersonen met een creatinineklaring < 80 ml/min zoals berekend door de Cockcroft-Gault-vergelijking. [Cockcroft, 1976] CLcr (ml/min) = (140 - leeftijd) * Wt / (72 * Scr) (maal 0,85 voor vrouwen) waarbij leeftijd in jaren is, gewicht (Wt) in kg en serumcreatinine (Scr) in eenheden van mg/dL.
• Consumptie van rode wijn, sinaasappels uit Sevilla, grapefruit of grapefruitsap en pomelo's, exotische citrusvruchten, grapefruithybriden of vruchtensappen vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• De systolische bloeddruk van de patiënt ligt buiten het bereik van 90-140 mmHg, of de diastolische bloeddruk ligt buiten het bereik van 45-90 mmHg of de hartslag ligt buiten het bereik van 50-100 spm voor vrouwelijke proefpersonen of 45-100 spm voor mannelijke proefpersonen.
• Een recente geschiedenis van symptomatische orthostatische hypotensie
• Voorgeschiedenis van klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder: Uitsluitingscriteria voor ECG-screening (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt): Hartslag (mannen) <45 en >100 spm; hartslag (vrouwen) <50 en >100 bpm. PR-interval <120 en >220 msec. QRS-duur <70 en >120 msec. QTc-interval (Bazett) >450 msec (> 480 msec voor BBB); Bewijs van eerder myocardinfarct (pathologische Q-golven, S-T-segmentveranderingen (behalve vroege repolarisatie); Voorgeschiedenis/bewijs van symptomatische aritmie, angina pectoris/ischemie, coronaire bypassoperatie (CABG) of percutane transluminale coronaire angioplastiek (PCTA) of een klinisch significante hartaandoening Elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor complete bundeltakblok links of rechts, AV-blok [2e graads (type II) of hoger], Wolf Parkinson White [WPW]-syndroom); Sinuspauzes > 3 seconden; Elke significante aritmie die, naar de mening van de hoofdonderzoeker en GSK Medical Monitor, de veiligheid voor de individuele proefpersoon in het gedrang zal brengen. Niet-aanhoudende (≥3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen) of aanhoudende ventriculaire tachycardie.
• Patiënt die mogelijk in gevaar is gebracht door een grote daling van hemoglobine en niet bereid is een bloedtransfusie te ontvangen als dit klinisch geïndiceerd is.