Studie k vyhodnocení jednotlivých a opakovaných dávek IV GSK2251052 u zdravých mužských japonských a kavkazských subjektů a opakovaných dávek supraterapeutických dávek IV GSK2251052 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• AST, ALT, alkalická fosfatáza a bilirubin ≤ 1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Zdravý dospělý muž Japonec nebo zdravý dospělý kavkazský muž. V části B zdraví dospělí muži nebo ženy (pouze část B) podle rozhodnutí odpovědného a zkušeného lékaře na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zahrnut pouze v případě, že se zkoušející a lékař GSK dohodnou, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie. Jedinci s hodnotami koagulace, retikulocytů nebo Hgb mimo normální rozmezí by měli být vždy vyloučeni ze zařazení.
• Japonci jsou definováni jako narození v Japonsku, čtyři etnické japonské prarodiče, držitelé japonského pasu nebo dokladů totožnosti a schopnost mluvit japonsky. Japonci by také měli žít mimo Japonsko po dobu kratší než 10 let.
• Následující genetické varianty ADH a ALDH budou přijatelné: Skupina 1 Japonci: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Skupina 2 Japonci: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Skupina 3 Kavkazská: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Část A: Japonec nebo kavkazský muž ve věku od 20 do 65 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu. Část B: Muži nebo ženy ve věku od 18 do 55 let včetně, v době podpisu souhlasu.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu. Toto kritérium musí být dodrženo od okamžiku první dávky studovaného léku do 21 dnů po poslední dávce.
• Žena je způsobilá vstoupit do této studie a účastnit se jí, pokud je neschopná otěhotnět (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která: měla hysterektomii nebo měla bilaterální ooforektomii (odstranění vaječníků) nebo měla bilaterální podvázání vejcovodů nebo je po menopauze (průkaz úplného zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku od data screeningové návštěvy). Pro potvrzení postmenopauzálního stavu bude provedena hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Pro tuto studii jsou hladiny FSH ≥ 40 mIU/ml v souladu s menopauzou. Pokud je subjekt na substituci estrogenem a stav menopauzy je sporný, substituce estrogenem by měla být přerušena na 2 týdny a poté by subjekt měl být znovu vyšetřen, protože substituce estrogenem může potlačit FSH.
• Část A: Pro japonské subjekty: Tělesná hmotnost ≥ 50 kg a BMI v rozmezí 18,5 - 29,0 kg/m2 (včetně). Pro bělošské subjekty: Tělesná hmotnost ≥ 50 kg a BMI v rozmezí 19 - 32 kg/m2 (včetně). Část B: Tělesná hmotnost ≥ 50 kg pro muže a 45 kg pro ženy a BMI v rozmezí 18,5-31,0 kg/m2 (včetně).
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• QTc, QTcB nebo QTcF < 450 ms; nebo QTc < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.

Kritéria vyloučení:

• Na základě lékařského pohovoru, fyzikálního vyšetření nebo screeningových vyšetření zkoušející považuje subjekt za nevhodný pro studii.
• Anamnéza poruch krvácení nebo srážlivosti včetně diseminované intravaskulární koagulace, hemofilie Henoch-Schönleinova purpura (alergická purpura), dědičné hemoragické telangiektázie, trombocytopenie, trombofilie nebo von Willebrandova choroba.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávka studované medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako: průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilátu.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Část A: Ženské subjekty. Část B: Subjekty ve fertilním věku. Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
• Neochota zdržet se alkoholu po dobu alespoň 7 dnů před dávkou až do 21 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Část A: Subjekty s historií kouření >10 cigaret denně v posledních 3 měsících. Část B: Anamnéza nebo pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Subjekty s clearance kreatininu < 80 ml/min podle výpočtu Cockcroft-Gaultovy rovnice [Cockcroft, 1976] CLcr (ml/min) = (140 – věk) * Wt / (72 * Scr) (krát 0,85 u žen), kde věk je v letech, hmotnost (Wt) je v kg a sérový kreatinin (Scr) je v jednotek mg/dl.
• Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a pomel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv od 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Systolický krevní tlak subjektu je mimo rozsah 90-140 mmHg nebo diastolický krevní tlak je mimo rozsah 45-90 mmHg nebo srdeční frekvence je mimo rozsah 50-100 bpm pro ženské subjekty nebo 45-100 bpm pro mužské subjekty.
• Nedávná anamnéza symptomatické ortostatické hypotenze
• Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění včetně: Kritéria vyloučení pro screening EKG (pro stanovení způsobilosti je povoleno jediné opakování): srdeční frekvence (muži) <45 a >100 tepů/min; srdeční frekvence (ženy) <50 a >100 tepů/min. PR interval <120 a >220 msec. Trvání QRS <70 a >120 msec. QTc interval (Bazett) >450 ms (> 480 ms pro BBB); Důkazy o předchozím infarktu myokardu (patologické vlny Q, změny S-T segmentu (kromě časné repolarizace); Anamnéza/důkaz symptomatické arytmie, anginy/ischémie, bypassu koronární artérie (CABG) nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika (PCTA) nebo jakékoli klinicky významné srdeční onemocnění; jakákoliv abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifické pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blokáda [2. stupeň (typ II) nebo vyšší], syndrom Wolf Parkinson White [WPW]); sinusové pauzy > 3 sekundy; jakákoli významná arytmie, která bude podle názoru hlavního zkoušejícího a lékařského monitoru GSK narušovat bezpečnost pro jednotlivého subjektu. Nepřetrvávající (≥ 3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery) nebo trvalá komorová tachykardie.
• Subjekt, který může být ohrožen velkým poklesem hemoglobinu a není ochoten dostat krevní transfuzi, pokud je to klinicky indikováno.