En undersøgelse til evaluering af enkelt- og gentagne doser af IV GSK2251052 hos raske mandlige japanske og kaukasiske forsøgspersoner og gentagne doser af supraterapeutiske doser af IV GSK2251052 hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

• AST, ALT, alkalisk fosfatase og bilirubin ≤ 1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Sund voksen han japansk eller sund voksen kaukasisk han. I del B, raske voksne mænd eller kvinder (kun del B) som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator og GSK Medical Monitor er enige om, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil interferere med undersøgelsesprocedurerne. Personer med koagulations-, retikulocyt- eller Hgb-værdier uden for normalområdet bør altid udelukkes fra tilmelding.
• Japansk defineret som at være født i Japan, have fire etniske japanske bedsteforældre, have et japansk pas eller identitetspapirer og være i stand til at tale japansk. Japanske undersåtter skulle også have boet uden for Japan i mindre end 10 år.
• Følgende genetiske varianter af ADH og ALDH vil være acceptable: Gruppe 1 japansk: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Gruppe 2 japansk: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Gruppe 3 kaukasisk: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Del A: Japansk eller kaukasisk mand mellem 20 og 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke. Del B: Mænd eller kvinder mellem 18 og 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​samtykket.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin til 21 dage efter den sidste dosis.
• En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), inklusive enhver kvinde, der: har fået foretaget en hysterektomi eller har fået foretaget en bilateral ooforektomi (fjernelse af æggestokkene) eller Har haft en bilateral tubal ligering eller er postmenopausal (et bevis på totalt ophør af menstruation i ≥ 1 år fra datoen for screeningsbesøget). Et follikelstimulerende hormon (FSH) niveau vil blive udført for at bekræfte en postmenopausal tilstand. For denne undersøgelse er FSH-niveauer ≥ 40mIU/mL i overensstemmelse med overgangsalderen. Hvis en forsøgsperson er på østrogenerstatning, og overgangsalderens status er tvivlsom, bør østrogenudskiftningen afbrydes i 2 uger, og forsøgspersonen screenes igen, da østrogenerstatning kan undertrykke FSH.
• Del A: For japanske forsøgspersoner: Kropsvægt ≥ 50 kg og BMI inden for området 18,5 - 29,0 kg/m2 (inklusive). For kaukasiske forsøgspersoner: Kropsvægt ≥ 50 kg og BMI inden for området 19 - 32 kg/m2 (inklusive). Del B: Kropsvægt ≥ 50 kg for mænd og 45 kg for kvinder og BMI inden for området 18,5-31,0 kg/m2 (inklusive).
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• QTc, QTcB eller QTcF < 450 msek; eller QTc < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.

Ekskluderingskriterier:

• Som et resultat af den medicinske samtale, den fysiske undersøgelse eller screeningsundersøgelser, anser efterforskeren emnet for uegnet til undersøgelsen.
• Anamnese med blødnings- eller koagulationsforstyrrelser, herunder dissemineret intravaskulær koagulation, hæmofili Henoch-Schönlein purpura (allergisk purpura), arvelig hæmoragisk telangiektasi, trombocytopeni, trombofili eller Von Willebrands sygdom.
• Et positivt hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt hepatitis C-antistof resultat inden for 3 måneder efter screening.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre efter investigator og GSK Medical Monitors mening, vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 g alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Del A: Kvindefag. Del B: Kvindelige subjekter i den fødedygtige alder. Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
• Forsøgspersonen er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig.
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
• Uvillig til at afholde sig fra alkohol i mindst 7 dage før dosis indtil 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Del A: Personer med en rygehistorie på >10 cigaretter om dagen inden for de sidste 3 måneder. Del B: Anamnese eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
• Forsøgspersoner med en kreatininclearance < 80 ml/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.[Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - alder) * Wt / (72 * Scr) (gange 0,85 hvis kvinde), hvor alderen er i år, vægt (Wt) er i kg, og serumkreatinin (Scr) er i enheder af mg/dL.
• Indtagelse af rødvin, appelsiner fra Sevilla, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og pomelo, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Personens systoliske blodtryk ligger uden for området 90-140 mmHg, eller det diastoliske blodtryk er uden for området 45-90 mmHg, eller pulsen er uden for området 50-100 bpm for kvindelige forsøgspersoner eller 45-100 bpm for mandlige forsøgspersoner.
• En nyere historie med symptomatisk ortostatisk hypotension
• Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder: Eksklusionskriterier for screening af EKG (en enkelt gentagelse er tilladt for egnethedsbestemmelse): Hjertefrekvens (mænd) <45 og >100 bpm; puls (kvinder) <50 og >100 bpm. PR-interval <120 og >220 msek. QRS-varighed <70 og >120 msek. QTc-interval (Bazett) >450 msek (> 480 msek for BBB); Bevis på tidligere myokardieinfarkt (patologiske Q-bølger, S-T-segmentændringer (undtagen tidlig repolarisering); Anamnese/evidens for symptomatisk arytmi, angina/iskæmi, koronararterie bypass-operation (CABG) eller perkutan transluminal koronar angioplastik (PCTA) eller enhver klinisk signifikant hjertesygdom; Enhver overledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for venstre eller højre komplet bundt grenblok, AV-blok [2. grad (type II) eller højere], Wolf Parkinson White [WPW] syndrom); Sinus pauser > 3 sekunder; Enhver signifikant arytmi, som efter den primære investigator og GSK Medical Monitors opfattelse vil forstyrre sikkerheden for det enkelte individ. Ikke-vedvarende (≥3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag) eller vedvarende ventrikulær takykardi.
• Person, der kan være kompromitteret af et større fald i hæmoglobin og ikke er villig til at modtage en blodtransfusion, hvis det er klinisk indiceret.