En studie for å evaluere enkelt- og gjentatte doser av IV GSK2251052 hos friske mannlige japanske og kaukasiske forsøkspersoner og gjentatte doser av supraterapeutiske doser av IV GSK2251052 hos friske frivillige

Inklusjonskriterier:

• AST, ALT, alkalisk fosfatase og bilirubin ≤ 1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Sunn voksen hann japansk eller sunn voksen kaukasisk hann. I del B, friske voksne menn eller kvinner (kun del B) som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege, basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking. Et individ med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametere utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes hvis etterforskeren og GSK Medical Monitor er enige om at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene. Personer med koagulasjons-, retikulocytt- eller Hgb-verdier utenfor normalområdet bør alltid utelukkes fra registrering.
• Japansk definert som å være født i Japan, ha fire etniske japanske besteforeldre, inneha japansk pass eller identitetspapirer og kunne snakke japansk. Japanske undersåtter skal også ha bodd utenfor Japan i mindre enn 10 år.
• Følgende genetiske varianter av ADH og ALDH vil være akseptable: Gruppe 1 japansk: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Gruppe 2 japansk: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Gruppe 3 Kaukasisk: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Del A: Japansk eller kaukasisk mann mellom 20 og 65 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke. Del B: Menn eller kvinner mellom 18 og 55 år inkludert, på tidspunktet for signering av samtykket.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i protokollen. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose med studiemedisin til 21 dager etter siste dose.
• En kvinne er kvalifisert til å delta i og delta i denne studien hvis hun ikke er i fertil alder (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som: Har hatt en hysterektomi eller har hatt en bilateral ooforektomi (fjerning av eggstokkene) eller Har hatt en bilateral tubal ligering eller er postmenopausal (en demonstrasjon av totalt opphør av menstruasjonen i ≥ 1 år fra datoen for screeningbesøket). Et follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå vil bli utført for å bekrefte en postmenopausal tilstand. For denne studien samsvarer FSH-nivåer ≥ 40mIU/ml med overgangsalderen. Hvis en person er på østrogenerstatning og menopausal status er tvilsom, bør østrogenerstatning avbrytes i 2 uker og deretter forsøkspersonen screenes på nytt, da østrogenerstatning kan undertrykke FSH.
• Del A: For japanske fag: Kroppsvekt ≥ 50 kg og BMI innenfor området 18,5 - 29,0 kg/m2 (inklusive). For kaukasiske forsøkspersoner: Kroppsvekt ≥ 50 kg og BMI innenfor området 19 - 32 kg/m2 (inklusive). Del B: Kroppsvekt ≥ 50 kg for menn og 45 kg for kvinner og BMI innenfor området 18,5-31,0 kg/m2 (inklusive).
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• QTc, QTcB eller QTcF < 450 msek; eller QTc < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.

Ekskluderingskriterier:

• Som et resultat av det medisinske intervjuet, den fysiske undersøkelsen eller screeningundersøkelsene, anser etterforskeren emnet som uegnet for studien.
• Anamnese med blødnings- eller koagulasjonsforstyrrelser inkludert disseminert intravaskulær koagulasjon, hemofili Henoch-Schönlein purpura (allergisk purpura), arvelig hemorragisk telangiektasi, trombocytopeni, trombofili eller Von Willebrands sykdom.
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduserer) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen med studiemedisin, med mindre etter etterforskeren og GSK Medical Monitors mening vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere pasientsikkerheten.
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker for menn eller >7 drinker for kvinner. Én drink tilsvarer 12 g alkohol: 360 ml øl, 150 ml vin eller 45 ml 80 brennevin.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med medisiner eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Del A: Kvinnefag. Del B: Kvinnelige subjekter med fruktbarhet. Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.
• Subjektet er mentalt eller juridisk ufør.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
• Uvillig til å avstå fra alkohol i minst 7 dager før dosen til 21 dager etter den siste dosen av studiemedisinen.
• Del A: Personer med en røykehistorie på >10 sigaretter per dag de siste 3 månedene. Del B: Anamnese eller regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening.
• Forsøkspersoner med en kreatininclearance < 80 ml/min, beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen.[Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - alder) * Wt / (72 * Scr) (ganger 0,85 hvis kvinne) der alder er i år, vekt (Wt) er i kg, og serumkreatinin (Scr) er i enheter på mg/dL.
• Inntak av rødvin, sevilla-appelsiner, grapefrukt- eller grapefruktjuice og pomelo, eksotiske sitrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer fra 7 dager før første dose med studiemedisin.
• Personens systoliske blodtrykk er utenfor området 90-140 mmHg, eller diastolisk blodtrykk er utenfor området 45-90 mmHg eller hjertefrekvensen er utenfor området 50-100 bpm for kvinnelige forsøkspersoner eller 45-100 bpm for mannlige forsøkspersoner.
• En nyere historie med symptomatisk ortostatisk hypotensjon
• Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert: Eksklusjonskriterier for screening av EKG (en enkelt repetisjon er tillatt for kvalifiseringsbestemmelse): Hjertefrekvens (menn) <45 og >100 bpm; hjertefrekvens (kvinner) <50 og >100 bpm. PR-intervall <120 og >220 msek. QRS-varighet <70 og >120 msek. QTc-intervall (Bazett) >450 msek (> 480 msek for BBB); Bevis på tidligere hjerteinfarkt (patologiske Q-bølger, S-T-segmentendringer (unntatt tidlig repolarisering); Anamnese/bevis på symptomatisk arytmi, angina/iskemi, koronararterie-bypass-operasjon (CABG) eller perkutan transluminal koronar angioplastikk (PCTA) eller enhver klinisk signifikant hjertesykdom; Enhver ledningsavvik (inkludert men ikke spesifikk for venstre eller høyre komplett grenblokk, AV-blokk [2. grad (type II) eller høyere], Wolf Parkinson White [WPW] syndrom); Sinuspauser > 3 sekunder; Enhver signifikant arytmi som, etter hovedetterforskerens og GSK Medical Monitors oppfatning, vil forstyrre sikkerheten for det enkelte individ. Ikke-vedvarende (≥3 påfølgende ventrikulære ektopiske slag) eller vedvarende ventrikkeltakykardi.
• Person som kan være kompromittert av et stort hemoglobinfall og ikke er villig til å motta en blodoverføring hvis det er klinisk indisert.