Um estudo para avaliar doses únicas e repetidas de IV GSK2251052 em indivíduos saudáveis ​​japoneses e caucasianos do sexo masculino e doses repetidas de doses supraterapêuticas de IV GSK2251052 em voluntários saudáveis

Critério de inclusão:

• AST, ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina ≤ 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Homem adulto saudável Japonês ou homem caucasiano adulto saudável. Na Parte B, homens ou mulheres adultos saudáveis ​​(somente Parte B), conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco. Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência para a população em estudo pode ser incluído apenas se o investigador e o monitor médico da GSK concordarem que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo. Indivíduos com valores de coagulação, reticulócitos ou Hgb fora da faixa normal devem sempre ser excluídos da inscrição.
• Japonês definido como nascido no Japão, tendo quatro avós de etnia japonesa, possuindo um passaporte japonês ou documentos de identidade e sendo capaz de falar japonês. Sujeitos japoneses também devem ter vivido fora do Japão por menos de 10 anos.
• As seguintes variantes genéticas de ADH e ALDH serão aceitáveis: Grupo 1 Japonês: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Grupo 2 Japonês: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Grupo 3 Caucasiano: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Parte A: Homem Japonês ou Caucasiano entre 20 e 65 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado. Parte B: Homens ou mulheres com idade entre 18 e 55 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação em estudo até 21 dias após a última dose.
• Uma mulher é elegível para entrar e participar deste estudo se ela não tiver potencial para engravidar (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que: tenha feito uma histerectomia ou tenha feito uma ooforectomia bilateral (remoção dos ovários) ou Teve uma laqueadura tubária bilateral ou Está na pós-menopausa (uma demonstração de cessação total da menstruação por ≥ 1 ano a partir da data da visita de triagem). Um nível de hormônio folículo estimulante (FSH) será realizado para confirmar um estado pós-menopausa. Para este estudo, níveis de FSH ≥ 40mIU/mL são consistentes com menopausa. Se um sujeito estiver em reposição de estrogênio e o status da menopausa for questionável, a reposição de estrogênio deve ser descontinuada por 2 semanas e, em seguida, o sujeito deve ser reavaliado, pois a reposição de estrogênio pode suprimir o FSH.
• Parte A: Para japoneses: Peso corporal ≥ 50 kg e IMC na faixa de 18,5 - 29,0 kg/m2 (inclusive). Para indivíduos caucasianos: Peso corporal ≥ 50 kg e IMC entre 19 - 32 kg/m2 (inclusive). Parte B: Peso corporal ≥ 50 kg para homens e 45 kg para mulheres e IMC na faixa de 18,5-31,0 kg/m2 (inclusive).
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• QTc, QTcB ou QTcF < 450 ms; ou QTc < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.

Critério de exclusão:

• Como resultado da entrevista médica, exame físico ou investigações de triagem, o Investigador considera o sujeito inapto para o estudo.
• Histórico de distúrbios hemorrágicos ou de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada, hemofilia púrpura de Henoch-Schönlein (púrpura alérgica), telangiectasia hemorrágica hereditária, trombocitopenia, trombofilia ou doença de Von Willebrand.
• Um antígeno de superfície de Hepatite B positivo pré-estudo ou resultado de anticorpo de Hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de a primeira dose da medicação do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico da GSK, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses do estudo definido como: ingestão média semanal de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida equivale a 12 g de álcool: 12 onças (360 ml) de cerveja, 5 onças (150 ml) de vinho ou 1,5 onças (45 ml) de destilados de 80 graus.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• Parte A: Sujeitos do sexo feminino. Parte B: Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar. Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• Não querer se abster de álcool por pelo menos 7 dias antes da dose até 21 dias após a dose final da medicação do estudo.
• Parte A: Indivíduos com história de tabagismo >10 cigarros por dia nos últimos 3 meses. Parte B: Histórico ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina nos 6 meses anteriores à triagem.
• Indivíduos com depuração de creatinina < 80 mL/min, conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault.[Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - idade) * Wt / (72 * Scr) (vezes 0,85 se mulher) onde a idade é em anos, o peso (Wt) é em kg e a creatinina sérica (Scr) é em unidades de mg/dL.
• Consumo de vinho tinto, laranjas de sevilha, toranja ou suco de toranja e pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja ou sucos de frutas 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
• A pressão arterial sistólica do indivíduo está fora do intervalo de 90-140 mmHg, ou a pressão arterial diastólica está fora do intervalo de 45-90 mmHg ou a frequência cardíaca está fora do intervalo de 50-100 bpm para indivíduos do sexo feminino ou 45-100 bpm para indivíduos do sexo masculino.
• Uma história recente de hipotensão ortostática sintomática
• História de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: Critérios de exclusão para triagem de ECG (uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade): Frequência cardíaca (homens) <45 e >100 bpm; frequência cardíaca (mulheres) <50 e >100 bpm. Intervalo PR <120 e >220 mseg. Duração do QRS <70 e >120 mseg. intervalo QTc (Bazett) >450 ms (> 480 ms para BBB); Evidência de infarto do miocárdio prévio (ondas Q patológicas, alterações do segmento S-T (exceto repolarização precoce); História/evidência de arritmia sintomática, angina/isquemia, cirurgia de revascularização miocárdica (CABG) ou angioplastia coronária transluminal percutânea (PCTA) ou qualquer outra clinicamente significativa doença cardíaca; Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo completo esquerdo ou direito, bloqueio AV [2º grau (tipo II) ou superior], síndrome de Wolf Parkinson White [WPW]); Pausas sinusais > 3 segundos; Qualquer arritmia que, na opinião do investigador principal e do Monitor Médico da GSK, interferirá na segurança do indivíduo individual. Taquicardia ventricular não sustentada (≥3 batimentos ventriculares ectópicos consecutivos) ou sustentada.
• Sujeito que pode estar comprometido por uma grande queda na hemoglobina e não deseja receber uma transfusão de sangue, se clinicamente indicado.