Un estudio para evaluar dosis únicas y repetidas de GSK2251052 IV en sujetos varones japoneses y caucásicos sanos y dosis repetidas de dosis supraterapéuticas de GSK2251052 IV en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

• AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina ≤ 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Varón adulto sano japonés o varón caucásico adulto sano. En la Parte B, adultos sanos de sexo masculino o femenino (Parte B solamente) según lo determine un médico responsable y con experiencia, en base a una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anomalía clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede incluirse solo si el investigador y el monitor médico de GSK están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio. Los sujetos con valores de coagulación, reticulocitos o Hgb fuera del rango normal siempre deben ser excluidos de la inscripción.
• Japonés definido como haber nacido en Japón, tener cuatro abuelos de etnia japonesa, tener un pasaporte japonés o documentos de identidad y poder hablar japonés. Los sujetos japoneses también deberían haber vivido fuera de Japón por menos de 10 años.
• Las siguientes variantes genéticas de ADH y ALDH serán aceptables: Grupo 1 Japonés: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Grupo 2 Japonés: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Grupo 3 Caucásico: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Parte A: Hombre japonés o caucásico entre 20 y 65 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado. Parte B: Hombres o Mujeres entre 18 y 55 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 21 días después de la dosis final.
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si no tiene capacidad para procrear (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que: Se haya sometido a una histerectomía o Se haya realizado una ovariectomía bilateral (extirpación de los ovarios) o Ha tenido una ligadura de trompas bilateral o Es posmenopáusica (una demostración de cese total de la menstruación durante ≥ 1 año a partir de la fecha de la visita de selección). Se realizará un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) para confirmar un estado posmenopáusico. Para este estudio, los niveles de FSH ≥ 40 mIU/mL son compatibles con la menopausia. Si un sujeto está en reemplazo de estrógenos y el estado menopáusico es cuestionable, el reemplazo de estrógenos debe suspenderse durante 2 semanas y luego el sujeto debe volver a examinarse, ya que el reemplazo de estrógenos puede suprimir la FSH.
• Parte A: para sujetos japoneses: peso corporal ≥ 50 kg e IMC dentro del rango de 18,5 a 29,0 kg/m2 (inclusive). Para sujetos caucásicos: Peso corporal ≥ 50 kg e IMC dentro del rango de 19 - 32 kg/m2 (inclusive). Parte B: peso corporal ≥ 50 kg para hombres y 45 kg para mujeres e IMC dentro del rango de 18,5 a 31,0 kg/m2 (inclusive).
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• QTc, QTcB o QTcF < 450 mseg; o QTc < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.

Criterio de exclusión:

• Como resultado de la entrevista médica, el examen físico o las investigaciones de detección, el investigador considera que el sujeto no es apto para el estudio.
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos o de la coagulación, incluida la coagulación intravascular diseminada, hemofilia, púrpura de Henoch-Schönlein (púrpura alérgica), telangiectasia hemorrágica hereditaria, trombocitopenia, trombofilia o enfermedad de Von Willebrand.
• Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Parte A: Sujetos femeninos. Parte B: Sujetos femeninos en edad fértil. Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• El sujeto está mental o legalmente incapacitado.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• No estar dispuesto a abstenerse del alcohol durante al menos 7 días antes de la dosis hasta 21 días después de la dosis final de la medicación del estudio.
• Parte A: Sujetos con antecedentes de tabaquismo de >10 cigarrillos por día en los últimos 3 meses. Parte B: Historial o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación.
• Sujetos con un aclaramiento de creatinina < 80 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault. [Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - edad) * Wt / (72 * Scr) (multiplicado por 0,85 si es mujer) donde la edad está en años, el peso (Wt) está en kg y la creatinina sérica (Scr) está en unidades de mg/dL.
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toronja o jugos de frutas desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio.
• La presión arterial sistólica del sujeto está fuera del rango de 90-140 mmHg, o la presión arterial diastólica está fuera del rango de 45-90 mmHg o la frecuencia cardíaca está fuera del rango de 50-100 lpm para sujetos femeninos o 45-100 lpm para sujetos masculinos.
• Una historia reciente de hipotensión ortostática sintomática
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidos: Criterios de exclusión para el ECG de detección (se permite una sola repetición para la determinación de elegibilidad): Frecuencia cardíaca (hombres) <45 y >100 lpm; frecuencia cardíaca (mujeres) <50 y >100 lpm. Intervalo PR <120 y >220 mseg. Duración del QRS <70 y >120 mseg. Intervalo QTc (Bazett) >450 ms (> 480 ms para BBB); Evidencia de infarto de miocardio previo (ondas Q patológicas, cambios en el segmento S-T (excepto repolarización temprana); antecedentes/evidencia de arritmia sintomática, angina/isquemia, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA) o cualquier enfermedad cardiaca; cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, el bloqueo completo de rama derecha o izquierda, bloqueo AV [de segundo grado (tipo II) o superior], síndrome de Wolf Parkinson White [WPW]); pausas sinusales > 3 segundos; cualquier arritmia que, en opinión del investigador principal y del monitor médico de GSK, interferirá con la seguridad del sujeto individual. Taquicardia ventricular no sostenida (≥3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos) o sostenida.
• Sujeto que puede estar comprometido por una caída importante en la hemoglobina y no está dispuesto a recibir una transfusión de sangre si está clínicamente indicado.