Badanie mające na celu ocenę pojedynczych i powtarzanych dawek IV GSK2251052 zdrowym mężczyznom rasy japońskiej i kaukaskiej oraz powtarzanych dawek supraterapeutycznych dawek IV GSK2251052 zdrowym ochotnikom

Kryteria przyjęcia:

• AspAT, ALT, fosfataza alkaliczna i bilirubina ≤ 1,5 x GGN (bilirubina izolowana >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
• Zdrowy dorosły mężczyzna z Japonii lub zdrowy dorosły mężczyzna rasy kaukaskiej. W części B zdrowi dorośli mężczyźni lub kobiety (tylko część B) zgodnie z ustaleniami odpowiedzialnego i doświadczonego lekarza na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, testy laboratoryjne i monitorowanie pracy serca. Pacjent z nieprawidłowościami klinicznymi lub parametrami laboratoryjnymi wykraczającymi poza zakres referencyjny dla badanej populacji może zostać włączony tylko wtedy, gdy Badacz i Monitor Medyczny GSK uzgodnią, że jest mało prawdopodobne, aby odkrycie wprowadziło dodatkowe czynniki ryzyka i nie zakłóci procedur badania. Pacjenci z wartościami krzepnięcia, retikulocytów lub Hgb poza prawidłowym zakresem powinni zawsze być wykluczeni z rekrutacji.
• Japończyk zdefiniowany jako urodzony w Japonii, mający czworo etnicznych japońskich dziadków, posiadający japoński paszport lub dokumenty tożsamości i umiejętność mówienia po japońsku. Japończycy powinni również mieszkać poza Japonią przez mniej niż 10 lat.
• Dopuszczalne będą następujące warianty genetyczne ADH i ALDH: Grupa 1 Japończycy: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Grupa 2 japoński: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Grupa 3 rasy kaukaskiej: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Część A: Mężczyzna pochodzenia japońskiego lub rasy kaukaskiej w wieku od 20 do 65 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody. Część B: Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 55 lat włącznie, w momencie podpisania zgody.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w protokole. Kryterium to musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 21 dni po dawce końcowej.
• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli nie jest w stanie zajść w ciążę (tj. jest fizjologicznie niezdolna do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która: przeszła histerektomię lub obustronne wycięcie jajników (usunięcie jajników) lub Miała obustronne podwiązanie jajowodów lub Jest po menopauzie (wykazanie całkowitego ustania miesiączki przez ≥ 1 rok od daty wizyty przesiewowej). Zostanie wykonany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w celu potwierdzenia stanu pomenopauzalnego. W tym badaniu poziomy FSH ≥ 40mIU/ml są zgodne z menopauzą. Jeśli pacjentka otrzymuje estrogenową substytucję, a stan menopauzy jest wątpliwy, estrogenową terapię zastępczą należy przerwać na 2 tygodnie, a następnie poddać pacjentce ponownemu badaniu przesiewowemu, ponieważ estrogenowa substytucja może hamować FSH.
• Część A: Dla Japończyków: Masa ciała ≥ 50 kg i BMI w zakresie 18,5 - 29,0 kg/m2 (włącznie). Dla osób rasy kaukaskiej: Masa ciała ≥ 50 kg i BMI w zakresie 19 - 32 kg/m2 (włącznie). Część B: Masa ciała ≥ 50 kg dla mężczyzn i 45 kg dla kobiet oraz BMI w przedziale 18,5-31,0 kg/m2 (włącznie).
• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
• QTc, QTcB lub QTcF < 450 ms; lub QTc < 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa.

Kryteria wyłączenia:

• W wyniku wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego lub badań przesiewowych Badacz uznaje badanego za niezdolnego do badania.
• Zaburzenia krzepnięcia lub krwawienia w wywiadzie, w tym rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, hemofilia, plamica Henocha-Schönleina (plamica alergiczna), dziedziczna teleangiektazja krwotoczna, małopłytkowość, trombofilia lub choroba von Willebranda.
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B przed badaniem lub dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszej dawki badanego leku, chyba że w opinii Badacza i Monitora Medycznego GSK lek nie zakłóci procedur badania ani nie zagrozi bezpieczeństwu uczestników.
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania definiowana jako: średnie tygodniowe spożycie >14 drinków dla mężczyzn lub >7 drinków dla kobiet. Jeden drink odpowiada 12 g alkoholu: 12 uncji (360 ml) piwa, 5 uncji (150 ml) wina lub 1,5 uncji (45 ml) spirytusu destylowanego 80-procentowego.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub GSK Medical Monitor jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w okresie 56 dni.
• Część A: Kobiety. Część B: Kobiety w wieku rozrodczym. Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur określonych w protokole.
• Podmiot jest ubezwłasnowolniony psychicznie lub prawnie.
• Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.
• Niechęć do powstrzymania się od alkoholu przez co najmniej 7 dni przed podaniem dawki do 21 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Część A: Pacjenci z historią palenia >10 papierosów dziennie w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Część B: Historia lub regularne używanie wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Pacjenci z klirensem kreatyniny < 80 ml/min, obliczonym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta. [Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - wiek) * Wt / (72 * Scr) (razy 0,85 dla kobiet), gdzie wiek jest w latach, waga (Wt) w kg, a kreatynina w surowicy (Scr) w jednostki mg/dL.
• Spożycie czerwonego wina, sewilskich pomarańczy, grejpfruta lub soku grejpfrutowego i pomelo, egzotycznych owoców cytrusowych, hybryd grejpfruta lub soków owocowych od 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Skurczowe ciśnienie krwi osobnika jest poza zakresem 90-140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi jest poza zakresem 45-90 mmHg lub tętno jest poza zakresem 50-100 uderzeń na minutę dla kobiet lub 45-100 uderzeń na minutę dla mężczyzn.
• Niedawna historia objawowego niedociśnienia ortostatycznego
• Historia klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, w tym: Kryteria wykluczające z badań przesiewowych EKG (do określenia kwalifikacji dopuszcza się jedno powtórzenie): Częstość akcji serca (mężczyźni) <45 i >100 uderzeń na minutę; tętno (kobiety) <50 i >100 uderzeń na minutę. Odstęp PR <120 i >220 ms. Czas trwania zespołów QRS <70 i >120 ms. odstęp QTc (Bazett) >450 ms (> 480 ms dla BBB); Dowody na przebyty zawał mięśnia sercowego (patologiczne załamki Q, zmiany odcinka ST (z wyjątkiem wczesnej repolaryzacji); Historia/dowody na objawową arytmię, dusznicę bolesną/niedokrwienie, operację pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub przezskórną śródnaczyniową angioplastykę wieńcową (PCTA) lub jakiekolwiek klinicznie istotne choroba serca; wszelkie nieprawidłowości przewodzenia (w tym, ale nie specyficzne dla całkowitego bloku lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa, bloku przedsionkowo-komorowego [2 stopnia (typu II) lub wyższego], zespół Wolfa Parkinsona-White'a [WPW]); pauzy zatokowe > 3 sekundy; wszelkie znaczące arytmię, która w opinii głównego badacza i monitora medycznego GSK wpłynie na bezpieczeństwo danej osoby. Nieutrzymujący się (≥3 kolejne komorowe pobudzenia ektopowe) lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy.
• Pacjent, który może być zagrożony przez znaczny spadek stężenia hemoglobiny i nie chce otrzymać transfuzji krwi, jeśli istnieją wskazania kliniczne.