En studie för att utvärdera enstaka och upprepade doser av IV GSK2251052 hos friska manliga japanska och kaukasiska försökspersoner och upprepade doser av supraterapeutiska doser av IV GSK2251052 hos friska frivilliga

Inklusionskriterier:

• ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin ≤ 1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Frisk vuxen hane japansk eller frisk vuxen kaukasisk hane. I del B, friska vuxna män eller kvinnor (endast del B) enligt beslut av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning. En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar utanför referensintervallet för den studerade populationen får endast inkluderas om utredaren och GSK Medical Monitor är överens om att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna. Patienter med koagulations-, retikulocyt- eller Hgb-värden utanför det normala intervallet bör alltid uteslutas från inskrivning.
• Japaner definieras som att de är födda i Japan, har fyra etniska japanska mor- och farföräldrar, innehar ett japanskt pass eller identitetspapper och kan tala japanska. Japanska undersåtar ska också ha bott utanför Japan i mindre än 10 år.
• Följande genetiska varianter av ADH och ALDH kommer att vara acceptabla: Grupp 1 japanska: ADH1B (*/1*1), ADH1B (*1/*2), ADH1B (*2/*2); ALDH2 (*1/*1). Grupp 2 japanska: ADHIB (*/1*1), ADHIB (*1/*2), ADHIB (*2/*2); ALDH2 (*1/*2); ADH1B (*/1*1), ADHIB (*1/*2), ADHIB (*2/*2); ALDH2 (*2/*2). Grupp 3 Kaukasisk: ADH1B (*/1*1); ALDH2 (*1/*1)
• Del A: Japansk eller kaukasisk man mellan 20 och 65 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket. Del B: Män eller kvinnor mellan 18 och 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av samtycket.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till 21 dagar efter den sista dosen.
• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är i icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som: har genomgått en hysterektomi eller har genomgått en bilateral ooforektomi (borttagning av äggstockarna) eller Har haft en bilateral äggledarligation eller är postmenopausal (en demonstration av totalt upphörande av menstruationer i ≥ 1 år från datumet för screeningbesöket). En nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) kommer att utföras för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd. För denna studie överensstämmer FSH-nivåer ≥ 40mIU/ml med klimakteriet. Om en försöksperson är på östrogenersättning och klimakteriet är tveksamt, bör östrogenersättningen avbrytas i 2 veckor och sedan testas patienten igen, eftersom östrogenersättning kan undertrycka FSH.
• Del A: För japanska försökspersoner: Kroppsvikt ≥ 50 kg och BMI inom intervallet 18,5 - 29,0 kg/m2 (inklusive). För kaukasiska försökspersoner: Kroppsvikt ≥ 50 kg och BMI inom intervallet 19 - 32 kg/m2 (inklusive). Del B: Kroppsvikt ≥ 50 kg för män och 45 kg för kvinnor och BMI inom intervallet 18,5-31,0 kg/m2 (inklusive).
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• QTc, QTcB eller QTcF < 450 ms; eller QTc < 480 ms i försökspersoner med Bundle Branch Block.

Exklusions kriterier:

• Som ett resultat av den medicinska intervjun, fysisk undersökning eller screeningundersökningar anser utredaren att ämnet är olämpligt för studien.
• Historik med blödnings- eller koagulationsrubbningar inklusive disseminerad intravaskulär koagulation, hemofili Henoch-Schönlein purpura (allergisk purpura), ärftlig hemorragisk telangiektasi, trombocytopeni, trombofili eller Von Willebrands sjukdom.
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positiv Hepatit C-antikropp inom 3 månader efter screening.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiemedicin, såvida inte enligt utredaren och GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: ett genomsnittligt veckointag av >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 g alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 ml) vin eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destillerad sprit.
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Del A: Kvinnliga ämnen. Del B: Kvinnliga subjekt i fertil ålder. Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
• Ämnet är mentalt eller juridiskt oförmögen.
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
• Ovillig att avstå från alkohol i minst 7 dagar före dosering förrän 21 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Del A: Försökspersoner med en rökhistoria på >10 cigaretter per dag under de senaste 3 månaderna. Del B: Historik eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening.
• Försökspersoner med ett kreatininclearance < 80 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen.[Cockcroft, 1976] CLcr (mL/min) = (140 - ålder) * Wt / (72 * Scr) (gånger 0,85 om hona) där ålder är i år, vikt (Wt) är i kg och serumkreatinin (Scr) är i enheter av mg/dL.
• Konsumtion av rött vin, apelsiner från Sevilla, grapefrukt eller grapefruktjuice och pomelo, exotiska citrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer från 7 dagar före den första dosen av studiemedicin.
• Patientens systoliska blodtryck ligger utanför intervallet 90-140 mmHg, eller det diastoliska blodtrycket är utanför intervallet 45-90 mmHg eller hjärtfrekvensen är utanför intervallet 50-100 bpm för kvinnliga försökspersoner eller 45-100 bpm för manliga försökspersoner.
• En ny historia av symptomatisk ortostatisk hypotoni
• Historik med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive: Uteslutningskriterier för screening av EKG (en enda upprepning är tillåten för att fastställa lämplighet): Hjärtfrekvens (män) <45 och >100 slag per minut; hjärtfrekvens (kvinnor) <50 och >100 slag/min. PR-intervall <120 och >220 msek. QRS-varaktighet <70 och >120 msek. QTc-intervall (Bazett) >450 ms (> 480 ms för BBB); Bevis på tidigare hjärtinfarkt (patologiska Q-vågor, S-T-segmentförändringar (förutom tidig repolarisering); Historik/bevis på symptomatisk arytmi, angina/ischemi, kranskärlsbypassoperation (CABG) eller perkutan transluminal koronar angioplastik (PCTA) eller någon kliniskt signifikant hjärtsjukdom; någon överledningsstörning (inklusive men inte specifik för vänster eller höger komplett grenblock, AV-block [2:a graden (typ II) eller högre], Wolf Parkinson White [WPW] syndrom); Sinuspauser > 3 sekunder; Alla signifikanta arytmi som, enligt huvudutredarens och GSK Medical Monitors åsikt, kommer att störa säkerheten för den enskilda patienten. Icke-upprätthållen (≥3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag) eller ihållande ventrikulär takykardi.
• Försöksperson som kan äventyras av ett stort hemoglobinfall och som inte är villig att få en blodtransfusion om det är kliniskt indicerat.