Lonafarnibi krooniseen D-hepatiittiin
maanantai 18. heinäkuuta 2016 päivittänyt: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Kroonisen deltahepatiitin hoito lonafarnibilla
Tausta:
- Krooninen hepatiitti D on vakava maksasairaus, jonka aiheuttaa D-hepatiittiviruksen aiheuttama infektio. Hepatiitti D -virus voi tarttua vain henkilöön, jolla on myös hepatiitti B; siksi delta-hepatiittia sairastavilla ihmisillä on sekä hepatiitti B- että hepatiitti D -virusinfektio. Useimmat hepatiitti D:tä sairastavat ihmiset kehittävät lopulta kirroosin, joka aiheuttaa arpeutumista ja maksavaurioita. Krooniselle hepatiitti D:lle ei tällä hetkellä ole tehokasta hoitoa.
- Lonafarnib on lääke, joka on alun perin suunniteltu erilaisten syöpien hoitoon. Se saattaa pystyä estämään hepatiitti D -virusta lisääntymästä itsestään. Sitä ei kuitenkaan ole testattu ihmisillä, joilla on hepatiitti D. Tutkijat haluavat tutkia erilaisia lonafarnibin annoksia nähdäkseen kuinka ne vaikuttavat virustasoihin ja muihin hepatiitti D:n oireisiin.
Tavoitteet:
- Testaa lonafarnibin turvallisuutta ja tehokkuutta kroonisen hepatiitti D:n hoidossa.
Kelpoisuus:
- Vähintään 18-vuotiaat henkilöt, joilla on krooninen hepatiitti D.
Design:
- Osallistujat seulotaan sairaushistorialla ja fyysisellä kokeella. Heille tehdään veri- ja virtsakokeet, silmätutkimukset sekä maksan ja sappirakon kuvantamistutkimukset. Maksabiopsia voidaan myös tehdä.
- Osallistujat saavat joko lonafarnibia tai lumelääkettä kahdesti päivässä 28 päivän ajan. Ensimmäiset 3 päivää osallistujat pysyvät sairaalassa verikokeita varten. Osallistujat saavat vielä neljä klinikkakäyntiä (päivinä 7, 14, 21 ja 28) veri- ja virtsakokeita varten. Myös näöntarkastukset ja sydämen toimintatestit annetaan. Miehiä voidaan pyytää toimittamaan siittiönäytteitä lisätutkimuksia varten.
- 28 päivän hoidon jälkeen osallistujat lopettavat lääkkeen tai lumelääkkeen käytön. Heillä on säännöllisiä seurantakäyntejä jopa 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Krooninen delta-hepatiitti on vakava kroonisen maksasairauden muoto, jonka aiheuttaa hepatiitti D -viruksen (HDV) infektio, pieni RNA-virus, joka vaatii päärakenneproteiininsa (HDV-antigeenin) farnesylaatiota replikaatiota varten.
Ehdotamme, että hoidetaan 12–14 kroonista deltahepatiittia sairastavaa potilasta käyttämällä farnesyylitransferaasin estäjä (FTI) lonafarnibia 28 päivän ajan.
Farnesyylitransferaasin estäjiä ei ole käytetty deltahepatiitin hoidossa.
Potilaat, joilla on HBsAg ja HDV RNA seerumissa, kohonneet aminotransferaasit tai keskivaikea tai vaikea krooninen hepatiitti ja HDV-antigeeni maksabiopsiassa, otetaan mukaan.
Ennen hoidon saamista potilaita seurataan vähintään kolmen kuukauden ajan alaniiniaminotransferaasin (ALT) säännöllisillä testeillä ja he joutuvat Kliinisen keskuksen vastaanottoon lääketieteellistä arviointia ja perkutaanista maksabiopsiaa varten.
Arvioidaan kaksi lonafarnibin annosryhmää, joista kummassakin on lumeryhmä.
Jokaisella klinikalla käynnillä potilaita kysytään sivuvaikutuksista ja oireista, heille tehdään kohdennettu fyysinen tarkastus ja heiltä otetaan verikokeet täydellistä verenkuvaa, HDV RNA:ta ja rutiininomaisia maksakokeita varten (mukaan lukien ALAT, ASAT, alkalinen fosfataasi, suora ja kokonaisbilirubiini, ja albumiini).
Kahden viikon välein 28 päivän ajan potilailta testataan myös HBsAg, anti-HBs, HBV DNA ja protrombiiniaika.
28 päivän hoidon päätyttyä potilaille tehdään uusi fyysinen tarkastus, oireiden arviointi (käyttämällä oireasteikon kyselylomaketta), täydellinen verenkuva, rutiininomaiset maksakokeet ja hepatiitti B- ja D-virusmarkkerit.
Ensisijainen terapeuttinen päätetapahtuma on kvantitatiivisten seerumin HDV RNA -tasojen paraneminen 28 päivän lonafarnibihoidon jälkeen.
Ensisijainen turvallisuuspäätetapahtuma on kyky sietää lääkettä määrätyllä annoksella neljän viikon ajan.
Useita toissijaisia päätepisteitä mitataan, mukaan lukien sivuvaikutukset, ALT-tasot ja oireet.
Hoito lopetetaan lonafarnibi-intoleranssin vuoksi (joka määritellään huolellisesti).
Tämä tutkimus on suunniteltu vaiheen 2a tutkimukseksi, jossa arvioidaan lonafarnibin, farnesyylitransferaasi-inhibiittorin, kahden annoksen turvallisuutta, sietokykyä ja antiviraalista aktiivisuutta.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
14
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Ikä 18 vuotta tai vanhempi, mies tai nainen.
- Seerumin alaniini- tai aspartaattiaminotransferaasiaktiivisuus ylittää normaalin ylärajan (ALT > 41 tai AST > 31 U/L) keskimäärin kolmessa määrityksessä edellisten 6 kuukauden aikana. Kolmen määrityksen keskiarvo määritellään perustasoiksi.
- Anti-HDV:n esiintyminen seerumissa.
- Todisteet kroonisesta hepatiitista maksakoepalalla, joka on tehty edellisen 12 kuukauden aikana, ja nekroinflammatorinen pistemäärä histologisessa aktiivisuusindeksissä on vähintään 5 (maksimiarvosta 18) ja vähintään 1 maksafibroosin osalta (maksimiarvosta 6).
- HDV-antigeenin esiintyminen maksakudoksessa tai HDV-RNA:ta seerumissa.
- Kirjallinen tietoinen suostumus.
POISTAMISKRITEERIT:
- Dekompensoitunut maksasairaus, jonka määrittelee bilirubiini > 4 mg/dl, albumiini < 3,0 gm/dl, protrombiiniaika > 2 sekuntia pidentynyt tai aiempi verenvuoto ruokatorven suonikohjut, askites tai hepaattinen enkefalopatia. Laboratorioarvojen poikkeavuudet, joiden ei uskota johtuvan maksasairaudesta, eivät välttämättä vaadi poissulkemista. Potilaita, joiden ALAT-tasot ovat yli 1 000 U/L (> 25 kertaa ULN), ei oteta mukaan, mutta heitä voidaan seurata, kunnes kolme määritystä on tämän tason alapuolella.
- Raskaus tai kyvyttömyys käyttää riittävää ehkäisyä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tai tällaisten naisten puolisoilla. Riittävä ehkäisy on määritelty miehillä vasektomiaksi, munanjohtimien sidotukseksi naisilla tai kahden estemenetelmän, kuten kondomin ja siittiöiden torjunta-aineen yhdistelmän, ehkäisypillereiden, kohdunsisäisen laitteen, Depo-Proveran tai Norplantin käyttö.
- Merkittävät systeemiset tai vakavat sairaudet, muut kuin maksasairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 50 ml/min), elinsiirto, vakava psykiatrinen sairaus tai masennus (ainoastaan, jos riski on suuri NIH:n psykiatrinen neuvontapalvelu) ja aktiivinen sepelvaltimotauti.
- Systeeminen immunosuppressiivinen hoito viimeisen 2 kuukauden aikana.
- Todisteita muusta maksasairauden muodosta virushepatiitin lisäksi (esimerkiksi autoimmuunisairaus, primaarinen sappikirroosi, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, Wilsonin tauti, alkoholiperäinen maksasairaus, alkoholiton steatohepatiitti (mutta ei steatoosi), hemokromatoosi tai alfa-1-antitrypsiini puute).
- Vaikuttavien aineiden väärinkäyttö, kuten alkoholi, inhaloitavat tai injektiolääkkeet edellisen vuoden aikana.
- Todisteet hepatosellulaarisesta karsinoomasta.
- Todisteet samanaikaisesta hepatiitti C -infektiosta positiivisen seerumin HCV-RNA:n kanssa.
- Kaikki kokeellinen hoito pegyloitua interferonia lukuun ottamatta 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
- Pahanlaatuisuusdiagnoosi viiden vuoden aikana ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta pinta-ihotautia.
- Todisteet HIV-yhteisinfektiosta; HIV (Omega) -vasta-ainepositiivisuus seerumitestauksessa.
- Statiinien samanaikainen käyttö, koska nämä lääkkeet estävät mevalonaattisynteesiä, mikä vähentää proteiinien prenylaatiota.
- Kohtalaisten ja vahvojen CYP3A:n estäjien ja indusoijien samanaikainen käyttö.
- Kyvyttömyys ymmärtää tai allekirjoittaa tietoon perustuvaa suostumusta.
- Mikä tahansa muu tila, joka tutkijoiden näkemyksen mukaan estäisi potilaan osallistumista tai myöntymistä tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Placebo-kontrolli
|
Placebo-kontrolli
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 1
lonafarnibi 100 mg
|
Kaupallisesti hyväksytyt tuotteet, joita käytetään tutkimushypoteesin testaamiseen
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 2
lonafarnib 200mg
|
Kaupallisesti hyväksytyt tuotteet, joita käytetään tutkimushypoteesin testaamiseen
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muutos kvantitatiivisissa seerumin HDV RNA -tasoissa 28 päivän Lonafarnib-hoidon jälkeen.
Aikaikkuna: 28 päivää
|
28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
ALT-tasot
Aikaikkuna: 7 kuukautta
|
7 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Kefalakes H, Koh C, Sidney J, Amanakis G, Sette A, Heller T, Rehermann B. Hepatitis D Virus-Specific CD8+ T Cells Have a Memory-Like Phenotype Associated With Viral Immune Escape in Patients With Chronic Hepatitis D Virus Infection. Gastroenterology. 2019 May;156(6):1805-1819.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2019.01.035. Epub 2019 Jan 18.
- Glenn JS, Marsters JC Jr, Greenberg HB. Use of a prenylation inhibitor as a novel antiviral agent. J Virol. 1998 Nov;72(11):9303-6. doi: 10.1128/JVI.72.11.9303-9306.1998.
- Rizzetto M, Ponzetto A, Forzani I. Hepatitis delta virus as a global health problem. Vaccine. 1990 Mar;8 Suppl:S10-4; discussion S21-3. doi: 10.1016/0264-410x(90)90207-3.
- Rosina F, Rizzetto M. Treatment of chronic type D (delta) hepatitis with alpha interferon. Semin Liver Dis. 1989 Nov;9(4):264-6. doi: 10.1055/s-2008-1040521. No abstract available.
- Koh C, Canini L, Dahari H, Zhao X, Uprichard SL, Haynes-Williams V, Winters MA, Subramanya G, Cooper SL, Pinto P, Wolff EF, Bishop R, Ai Thanda Han M, Cotler SJ, Kleiner DE, Keskin O, Idilman R, Yurdaydin C, Glenn JS, Heller T. Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D infection: a proof-of-concept randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2A trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1167-1174. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00074-2. Epub 2015 Jul 16.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Torstai 1. joulukuuta 2011
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 1. huhtikuuta 2015
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 1. huhtikuuta 2015
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 16. joulukuuta 2011
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 16. joulukuuta 2011
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tiistai 20. joulukuuta 2011
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Keskiviikko 31. elokuuta 2016
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 18. heinäkuuta 2016
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. heinäkuuta 2016
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 120046
- 12-DK-0046 (Muu tunniste: NIH Clinical Center)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Joo
IPD-suunnitelman kuvaus
Tietojen tunnistaminen ulkopuolisten yhteistyökumppaneiden kanssa on poistettu
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .