Lonafarnib for kronisk hepatitt D
18. juli 2016 oppdatert av: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Behandling av kronisk deltahepatitt med lonafarnib
Bakgrunn:
- Kronisk hepatitt D er en alvorlig leversykdom forårsaket av infeksjon med hepatitt D-viruset. Hepatitt D-viruset kan bare infisere en person som også har hepatitt B; derfor har personer med delta-hepatitt både hepatitt B- og hepatitt D-virusinfeksjon. De fleste med hepatitt D utvikler til slutt skrumplever, som forårsaker arrdannelse og skader på leveren. Det finnes for tiden ingen effektiv behandling for kronisk hepatitt D.
- Lonafarnib er et legemiddel som opprinnelig ble utviklet for å behandle ulike typer kreft. Det kan være i stand til å hindre hepatitt D-viruset i å reprodusere seg selv. Det er imidlertid ikke testet på personer med hepatitt D. Forskere ønsker å studere ulike doser av lonafarnib for å se hvordan de påvirker virusnivået og andre symptomer på hepatitt D.
Mål:
- For å teste sikkerheten og effektiviteten til lonafarnib som behandling for kronisk hepatitt D.
Kvalifisering:
- Personer over 18 år som har kronisk hepatitt D.
Design:
- Deltakerne vil bli screenet med en sykehistorie og fysisk undersøkelse. De vil ha blod- og urinprøver, øyeundersøkelser og bildeundersøkelser av leveren og galleblæren. En leverbiopsi kan også utføres.
- Deltakerne vil motta enten lonafarnib eller placebo to ganger daglig i 28 dager. De første 3 dagene vil deltakerne bli på sykehuset for å ta hyppige blodprøver. Deltakerne vil ha ytterligere fire klinikkbesøk (på dag 7, 14, 21 og 28) for blod- og urinprøver. Synsundersøkelser og hjertefunksjonstester vil også bli gitt. Menn kan bli bedt om å gi sædprøver for videre testing.
- Etter de 28 dagene med behandling, vil deltakerne slutte å ta stoffet eller placebo. De vil ha regelmessige oppfølgingsbesøk i opptil 6 måneder etter avsluttet behandling....
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Kronisk delta-hepatitt er en alvorlig form for kronisk leversykdom forårsaket av infeksjon med hepatitt D-viruset (HDV), et lite RNA-virus som krever farnesylering av dets viktigste strukturelle protein (HDV-antigen) for replikasjon.
Vi foreslår å behandle mellom 12 og 14 pasienter med kronisk delta-hepatitt ved å bruke farnesyltransferasehemmeren (FTI) lonafarnib i en varighet på tjueåtte dager.
Farnesyltransferasehemmere har ikke blitt brukt i behandlingen av deltahepatitt.
Pasienter med HBsAg og HDV RNA i serum, forhøyede aminotransferaser eller moderat til alvorlig kronisk hepatitt og HDV-antigen på leverbiopsi vil bli registrert.
Før de mottar terapi, vil pasienter overvåkes i minst tre måneder med regelmessig testing for alaninaminotransferase (ALT) nivåer og vil gjennomgå klinisk senterinnleggelse for medisinsk evaluering og perkutan leverbiopsi.
To doseringsgrupper av lonafarnib vil bli vurdert, med en placebo-kohort i hver gruppe.
Ved hvert klinikkbesøk vil pasienter bli avhørt om bivirkninger og symptomer, gjennomgå fokusert fysisk undersøkelse, og få tatt blodprøver for fullstendig blodtelling, HDV RNA og rutinemessige levertester (inkludert ALT, AST, alkalisk fosfatase, direkte og total bilirubin, og albumin).
Med to ukers mellomrom, i en periode på 28 dager, vil pasienter også bli testet for HBsAg, anti-HBs, HBV DNA og protrombintid.
Ved slutten av 28 dagers behandling vil pasientene gjennomgå gjentatt fysisk undersøkelse, vurdering av symptomer (ved hjelp av et symptomskala-spørreskjema), fullstendige blodtellinger, rutinemessige leverprøver og hepatitt B- og D-virale markører.
Det primære terapeutiske endepunktet vil være en forbedring av kvantitative serum HDV RNA-nivåer etter 28 dagers behandling med lonafarnib.
Det primære sikkerhetsendepunktet vil være evnen til å tolerere legemidlet ved den foreskrevne dosen i 4 ukers varighet.
Flere sekundære endepunkter vil bli målt, inkludert bivirkninger, ALAT-nivåer og symptomer.
Behandlingen vil bli stoppet for intoleranse mot lonafarnib (som vil bli nøye definert).
Denne studien er designet som en fase 2a-studie som vurderer sikkerheten, toleransen og den antivirale aktiviteten til to dosenivåer av lonafarnib, en farnesyltransferasehemmer.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
14
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
INKLUSJONSKRITERIER:
- Alder 18 år eller eldre, mann eller kvinne.
- Serumalanin- eller aspartataminotransferaseaktiviteter over den øvre normalgrensen (ALT > 41 eller AST > 31 U/L) i gjennomsnitt av tre bestemmelser tatt i løpet av de siste 6 månedene. Gjennomsnittet av de tre bestemmelsene vil bli definert som basislinjenivåer.
- Tilstedeværelse av anti-HDV i serum.
- Bevis for kronisk hepatitt på leverbiopsi utført i løpet av de siste 12 månedene med en nekroinflammatorisk score i histologisk aktivitetsindeks på minst 5 (av maksimalt 18) og minst 1 for leverfibrose (av maksimalt 6).
- Tilstedeværelse av HDV-antigen i levervev eller HDV-RNA i serum.
- Skriftlig informert samtykke.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Dekompensert leversykdom, definert av bilirubin > 4mg/dL, albumin < 3,0 gm/dL, protrombintid > 2 sek forlenget, eller historie med blødende øsofagusvaricer, ascites eller hepatisk encefalopati. Laboratorieavvik som ikke antas å skyldes leversykdom, trenger ikke nødvendigvis ekskluderes. Pasienter med ALAT-nivåer høyere enn 1000 U/L (> 25 ganger ULN) vil ikke bli registrert, men kan følges inntil tre bestemmelser er under dette nivået.
- Graviditet eller manglende evne til å bruke adekvat prevensjon, hos kvinner i fertil alder eller hos ektefeller til slike kvinner. Adekvat prevensjon er definert som vasektomi hos menn, tubal ligering hos kvinner, eller bruk av to barrieremetoder som kondom og spermicid kombinasjon, p-piller, en intrauterin enhet, Depo-Provera eller Norplant.
- Signifikante systemiske eller alvorlige sykdommer andre enn leversykdom, inkludert, men ikke begrenset til, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt (eGFR < 50 ml/min), organtransplantasjon, alvorlig psykiatrisk sykdom eller depresjon (bare hvis det anses å ha høy risiko av NIHs psykiatriske konsultasjonstjeneste), og aktiv koronarsykdom.
- Systemisk immunsuppressiv terapi i løpet av de siste 2 månedene.
- Bevis på en annen form for leversykdom i tillegg til viral hepatitt (for eksempel autoimmun leversykdom, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitt, Wilson sykdom, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt (men ikke steatose), hemokromatose eller alfa-1-antitrypsin mangel).
- Misbruk av aktivt stoff, som alkohol, inhalasjons- eller injeksjonsmedisiner innen det foregående året.
- Bevis på hepatocellulært karsinom.
- Bevis for samtidig hepatitt C-infeksjon med positivt serum HCV RNA.
- Enhver eksperimentell terapi bortsett fra pegylert interferon innen 6 måneder før registrering.
- Diagnose av malignitet i de fem årene før innmeldingen med unntak gitt til overfladiske dermatologiske maligniteter.
- Bevis på HIV co-infeksjon; HIV (Omega) antistoff positivitet ved serumtesting.
- Samtidig bruk av statiner da disse stoffene hemmer mevalonatsyntesen som reduserer proteinprenylering.
- Samtidig bruk av moderate og sterke CYP3A-hemmere og induktorer.
- Manglende evne til å forstå eller signere informert samtykke.
- Enhver annen tilstand som etter etterforskernes mening vil hindre pasientens deltakelse eller etterlevelse i studien.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebokontroll
|
Placebokontroll
|
|
Eksperimentell: Gruppe 1
lonafarnib 100mg
|
Kommersielt godkjente produkter som brukes til å teste forskningshypotesen
|
|
Eksperimentell: Gruppe 2
lonafarnib 200mg
|
Kommersielt godkjente produkter som brukes til å teste forskningshypotesen
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Endring i kvantitative serum HDV RNA-nivåer etter 28 dager med lonafarnib-terapi.
Tidsramme: 28 dager
|
28 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
ALT-nivåer
Tidsramme: 7 måneder
|
7 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Kefalakes H, Koh C, Sidney J, Amanakis G, Sette A, Heller T, Rehermann B. Hepatitis D Virus-Specific CD8+ T Cells Have a Memory-Like Phenotype Associated With Viral Immune Escape in Patients With Chronic Hepatitis D Virus Infection. Gastroenterology. 2019 May;156(6):1805-1819.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2019.01.035. Epub 2019 Jan 18.
- Glenn JS, Marsters JC Jr, Greenberg HB. Use of a prenylation inhibitor as a novel antiviral agent. J Virol. 1998 Nov;72(11):9303-6. doi: 10.1128/JVI.72.11.9303-9306.1998.
- Rizzetto M, Ponzetto A, Forzani I. Hepatitis delta virus as a global health problem. Vaccine. 1990 Mar;8 Suppl:S10-4; discussion S21-3. doi: 10.1016/0264-410x(90)90207-3.
- Rosina F, Rizzetto M. Treatment of chronic type D (delta) hepatitis with alpha interferon. Semin Liver Dis. 1989 Nov;9(4):264-6. doi: 10.1055/s-2008-1040521. No abstract available.
- Koh C, Canini L, Dahari H, Zhao X, Uprichard SL, Haynes-Williams V, Winters MA, Subramanya G, Cooper SL, Pinto P, Wolff EF, Bishop R, Ai Thanda Han M, Cotler SJ, Kleiner DE, Keskin O, Idilman R, Yurdaydin C, Glenn JS, Heller T. Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D infection: a proof-of-concept randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2A trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1167-1174. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00074-2. Epub 2015 Jul 16.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. desember 2011
Primær fullføring (Faktiske)
1. april 2015
Studiet fullført (Faktiske)
1. april 2015
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
16. desember 2011
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
16. desember 2011
Først lagt ut (Anslag)
20. desember 2011
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
31. august 2016
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
18. juli 2016
Sist bekreftet
1. juli 2016
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 120046
- 12-DK-0046 (Annen identifikator: NIH Clinical Center)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
Avidentifiserte data med eksterne samarbeidspartnere
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .