Mineralokortikoidireseptoriantagonisti ja munuaissiirteen histologia

Krooninen allograft-nefropatia (CAN) on tärkein syy pitkäaikaiseen munuaisensiirron vajaatoimintaan. Sen pääasiallinen histologinen determinantti on interstitiaalinen fibroosi ja tubulusatrofia, mutta näiden muutosten mekanismeja ei ole täysin selvitetty ja ne näyttävät olevan monitekijäisiä. Näyttää siltä, ​​että nämä histologiset muutokset kehittyvät immunologisten ja ei-immunologisten mekanismien seurauksena. Tutkimus Nankivell ja al. määritteli kaksi CAN-vaihetta, varhainen, johtuen immunologisista mekanismeista; akuutti hyljintäreaktio, jatkuva subkliininen hyljintä ja iskeeminen reperfuusiovaurio ja myöhäinen vaurio, jolle on ominaista etenevä arteriolaarinen hyalinoosi, glomeruloskleroosi ja interstitiaalinen fibroosi ja tubulaarinen atrofia (IF/TA), joka johtui osittain kalsineuriinin estäjien käytöstä ja osittain jatkuvasta immunologisesta vauriosta .

In vitro -tutkimukset ja eläintutkimukset ovat osoittaneet epiteelin mesenkimaalisen siirtymän yhtenä mahdollisista myöhemmän IF/TA:n mahdollisista mekanismeista ja varhaisista markkereista. EMT määritellään prosessiksi, jossa täysin erilaistuneet epiteelisolut muuttuvat fibroblastifenotyyppisoluiksi.

Tiedetään, että molekyylitasolla RAAS:lla on ratkaiseva rooli progressiivisen munuaisvaurion ja fibroosin kehittymisessä. Angiotensiini II:n rooli kroonisen munuaisvaurion etenemisessä on vakiintunut ja tunnettu. Se välittää munuaisvaurioita lisäämällä intraglomerulaarista kapillaaripainetta, mikä johtaa plasman proteiinien ultrasuodatukseen ja edistämällä solujen kasvua ja fibroproliferatiivisia vaikutuksia.

Oletetaan, että aldosteronilla RAAS:n komponenttina voi myös olla suora rooli munuaisvaurion alkamis- ja etenemismekanismeissa. Aldosteroni on mineralokortikoidihormoni, jota tuotetaan lisämunuaiskuoren zona glomerulosassa ja sillä on ratkaiseva rooli solunulkoisen nesteen tilavuuden sekä natrium- ja kaliumtasapainon säätelijänä.

Rottamalleissa on osoitettu, että aldosteroni aktivoi mTOR-kinaasia, joka edistää solujen lisääntymistä ja myötävaikuttaa vamman paranemisen alkuvaiheisiin. Pitkittynyt mTOR-aktivaatio näyttää kuitenkin edistävän interstitiaalisen fibroosin kehittymistä.

Vaikka aldosteronivälitteisen munuaisvaurion molekyylireittejä ei ole vielä täysin selvitetty, aldosteroni voi suoraan myötävaikuttaa munuaisfibroosin lopulliseen yhteiseen reittiin. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aldosteroni lisää merkittävästi mesangiaalisolujen TGF-beetan ja fibronektiinin tuotantoa viljelmissä ja että aldosteronin antagonisti spironolaktoni poistaa tämän tapahtuman. Satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet mineralokortikoidireseptorien salpauksen hyödyllisen roolin sydämen vajaatoiminnassa. Tutkimukset ovat myös osoittaneet mineralokortikoidireseptorin salpauksen hyödyllisen roolin ei-selektiivisellä antagonistispironolaktonilla albuminuriaa vähentävässä sekä diabeettisessa että ei-diabeettisessa kroonisessa munuaissairaudessa (CKD) ja selektiivisen aldosteronin estäjän, eplerenonin, antiproteinuriavaikutuksen tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on mikroalbuminuria. Mineralokortikoidireseptorin salpauksen roolia munuaissiirteen saajilla ei ole toistaiseksi arvioitu laajasti.

Tässä tutkimuksessa oletimme, että mineralokortikoidireseptorin antagonistin, spironolaktonin, käyttö voi osaltaan hidastaa kroonisten histologisten muutosten etenemistä munuaissiirreissä.