Mineralokortikoid receptor antagonista és vese allograft szövettan

A krónikus allograft nephropathia (CAN) a hosszú távú veseátültetési elégtelenség fő oka. Fő szövettani meghatározója az intersticiális fibrózis és a tubularis atrófia, de ezeknek a változásoknak a mechanizmusai nem teljesen tisztázottak, és úgy tűnik, hogy multifaktoriálisak. Úgy tűnik, hogy ezek a szövettani változások immunológiai és nem immunológiai mechanizmusok következményeként alakulnak ki. Tanulmány Nankivell és munkatársaitól. meghatározta a CAN két fázisát, korai, immunológiai mechanizmusoknak tulajdonítható; akut kilökődés, perzisztens szubklinikai kilökődés és ischaemiás-reperfúziós sérülés, valamint késői sérülés, amelyet progresszív arteriolaris hyalinosis, glomerulosclerosis és intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia (IF/TA) jellemeznek, ami részben a kalcineurin-inhibitor használatának, részben pedig a folyamatos immunológiai károsodásnak tulajdonítható .

In vitro vizsgálatok és állatkísérletek kimutatták, hogy az epithelialis mesenchimális átmenet a későbbi IF/TA egyik lehetséges mechanizmusa és korai markere. Az EMT olyan folyamat, amelyben a teljesen differenciált hámsejtek fibroblaszt fenotípusú sejtekké alakulnak át.

Ismeretes, hogy molekuláris szinten a RAAS-nak döntő szerepe van a progresszív vesekárosodás és fibrózis kialakulásában. Az angiotenzin II szerepe a krónikus vesekárosodás progressziójában megalapozott és jól ismert. Vesekárosodást közvetít az intraglomeruláris kapilláris nyomás növelésével, ami a plazmafehérjék ultrafiltrációjához vezet, valamint elősegíti a sejtnövekedést és a fibroproliferatív hatásokat.

Feltételezhető, hogy az aldoszteron, mint a RAAS komponense közvetlen szerepet játszhat a vesekárosodás kiváltásának és progressziójának proinflammatorikus és profibrotikus mechanizmusaiban. Az aldoszteron egy mineralokortikoid hormon, amelyet a mellékvesekéreg zona glomerulosa termelnek, és kulcsfontosságú szerepet játszik az extracelluláris folyadék térfogatának, valamint a nátrium és kálium egyensúlyának szabályozójaként.

Patkánymodelleken kimutatták, hogy az aldoszteron aktiválja az mTOR kinázt, amely elősegíti a sejtproliferációt és hozzájárul a sérülések gyógyulásának korai fázisaihoz. Úgy tűnik azonban, hogy az mTOR hosszan tartó aktiválása elősegíti az intersticiális fibrózis kialakulását.

Bár az aldoszteron által közvetített vesekárosodás molekuláris útjai még nem teljesen tisztázottak, az aldoszteron közvetlenül hozzájárulhat a vesefibrózis végső közös útjához. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az aldoszteron szignifikánsan növeli a TGF béta és a fibronektin termelését a mezangiális sejtek tenyészetében, és ezt az eseményt az aldoszteron antagonista spironolakton megszünteti. Randomizált vizsgálatok kimutatták a mineralokortikoid receptorok blokkolásának jótékony szerepét a szívelégtelenségben. A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a mineralokortikoid receptor blokkolása a nem szelektív antagonista spironolaktonnal jótékony szerepet játszik az albuminuria csökkentésében mind a diabéteszes, mind a nem diabéteszes krónikus vesebetegségben (CKD), valamint a szelektív aldoszteron inhibitor, az eplerenon antiproteinuria hatását 2-es típusú diabéteszes mikroalbuminuriában szenvedő betegeknél. A mineralokortikoid receptor blokád szerepét vesetranszplantált betegekben eddig nem vizsgálták alaposan.

Ebben a tanulmányban azt feltételeztük, hogy egy mineralokortikoid receptor antagonista, a spironolakton alkalmazása hozzájárulhat a krónikus szövettani változások lassabb progressziójához a vese allograftokban.