Mineralocorticoïde receptorantagonist en niertransplantaathistologie

Chronische transplantaatnefropathie (CAN) is de belangrijkste oorzaak van langdurig falen van een niertransplantatie. De belangrijkste histologische bepalende factor is interstitiële fibrose en tubulaire atrofie, maar de mechanismen van deze veranderingen zijn niet volledig opgehelderd en lijken multifactorieel te zijn. Het lijkt erop dat deze histologische veranderingen ontstaan ​​als gevolg van immunologische en niet-immunologische mechanismen. Studie van Nankivell en al. definieerde twee fasen van CAN, vroeg, toegeschreven aan immunologische mechanismen; acute afstoting, aanhoudende subklinische afstoting en ischemisch-reperfusieletsel, en laat letsel, gekenmerkt door progressieve arteriolaire hyalinose, glomerulosclerose en interstitiële fibrose en tubulaire atrofie (IF/TA), die gedeeltelijk werd toegeschreven aan het gebruik van calcineurineremmers en gedeeltelijk aan aanhoudende immunologische schade .

In vitro studies en dierstudies hebben epitheliale mesenchimale overgang aangetoond als een van de mogelijke mechanismen en vroege markers van latere IF/TA. EMT wordt gedefinieerd als een proces waarbij volledig gedifferentieerde epitheelcellen de overgang ondergaan naar fibroblast-fenotypecellen.

Het is bekend dat RAAS op moleculair niveau een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling van progressieve nierbeschadiging en fibrose. De rol van angiotensine II bij de progressie van chronisch nierletsel is vastgesteld en algemeen bekend. Het bemiddelt nierbeschadiging door de intraglomerulaire capillaire druk te verhogen, wat leidt tot ultrafiltratie van plasma-eiwitten en door celgroei en fibroproliferatieve effecten te bevorderen.

Er wordt verondersteld dat aldosteron als onderdeel van RAAS ook een directe rol kan spelen bij pro-inflammatoire en profibrotische mechanismen van initiatie en progressie van nierbeschadiging. Aldosteron is een mineralocorticoïde hormoon dat wordt geproduceerd in de zona glomerulosa van de bijnierschors en speelt een cruciale rol als regulator van het extracellulaire vloeistofvolume en de natrium- en kaliumbalans.

In de rattenmodellen is aangetoond dat aldosteron mTOR-kinase activeert, dat celproliferatie bevordert en bijdraagt ​​aan vroege fasen van genezing van letsel. Een langdurige activering van mTOR lijkt echter de ontwikkeling van interstitiële fibrose te bevorderen.

Hoewel de moleculaire routes van aldosteron-gemedieerde nierbeschadiging nog niet volledig zijn opgehelderd, kan aldosteron direct bijdragen aan de uiteindelijke gemeenschappelijke route van nierfibrose. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat aldosteron de productie van TGF-bèta en fibronectine door mesangiale cellen in kweek aanzienlijk verhoogt en dat deze gebeurtenis wordt opgeheven door de aldosteronantagonist spironolacton. Gerandomiseerde studies hebben een gunstige rol aangetoond van blokkade van mineralocorticoïdreceptoren bij hartfalen. Studies hebben ook een gunstige rol aangetoond van mineralocorticoïde receptorblokkade met niet-selectieve antagonist spironolacton bij het verminderen van albuminurie bij zowel diabetische als niet-diabetische chronische nierziekte (CKD) en anti-eiwiturisch effect van een selectieve aldosteronremmer, eplerenon bij type 2 diabetespatiënten met microalbuminurie. De rol van mineralocorticoïdreceptorblokkade bij ontvangers van een niertransplantatie is tot nu toe niet uitgebreid geëvalueerd.

In deze studie veronderstelden we dat het gebruik van een mineralocorticoïdreceptorantagonist, spironolacton, kan bijdragen aan een langzamere progressie van chronische histologische veranderingen in niertransplantaten.