Mineralokortikoidreceptorantagonist och njurallografthistologi

Kronisk allograftnefropati (CAN) är den främsta orsaken till långvarig njurtransplantationssvikt. Dess huvudsakliga histologiska bestämningsfaktor är interstitiell fibros och tubulär atrofi, men mekanismerna för dessa förändringar är inte helt klarlagda och verkar vara multifaktoriella. Det verkar som om dessa histologiska förändringar utvecklas som en konsekvens av immunologiska och icke-immunologiska mekanismer. Studie från Nankivell och al. definierade två faser av CAN, tidigt, tillskrivna immunologiska mekanismer; akut avstötning, ihållande subklinisk avstötning och ischemisk reperfusionsskada och sen skada, kännetecknad av progressiv arteriolar hyalinos, glomeruloskleros och interstitiell fibros och tubulär atrofi (IF/TA), som delvis tillskrevs användning av kalcineurinhämmare och delvis pågående immunologisk skada .

In vitro-studier och djurstudier har visat epitelial mesenchimal övergång som en av möjliga mekanismer och tidiga markörer för efterföljande IF/TA. EMT definieras som en process där helt differentierade epitelceller genomgår övergång till fibroblastfenotypceller.

Det är känt att på molekylär nivå har RAAS en avgörande roll i utvecklingen av progressiv njurskada och fibros. Angiotensin II:s roll i utvecklingen av kronisk njurskada är etablerad och välkänd. Det förmedlar njurskada genom att öka det intraglomerulära kapillärtrycket som leder till ultrafiltrering av plasmaproteiner och genom att främja celltillväxt och fibroproliferativa effekter.

Det antas att aldosteron som en komponent i RAAS också kan ha en direkt roll i proinflammatoriska och profibrotiska mekanismer för initiering och progression av njurskada. Aldosteron är ett mineralokortikoidhormon som produceras i binjurebarken zona glomerulosa och har en avgörande roll som regulator av extracellulär vätskevolym och natrium- och kaliumbalans.

Det har visats i råttmodellerna att aldosteron aktiverar mTOR-kinas, vilket främjar cellproliferation och bidrar i tidiga faser av skadeläkning. En förlängd aktivering av mTOR verkar dock främja utvecklingen av interstitiell fibros.

Även om de molekylära vägarna för aldosteronmedierad njurskada ännu inte har klarlagts helt, kan aldosteron direkt bidra till den slutliga gemensamma vägen för njurfibros. In vitro-studier har visat att aldosteron signifikant ökar produktionen av TGF beta och fibronektin av mesangialceller i kultur och att denna händelse avskaffas av aldosteronantagonisten spironolakton. Randomiserade studier har visat gynnsam roll av blockering av mineralokortikoidreceptorer vid hjärtsvikt. Studier har också visat gynnsam roll av mineralokortikoidreceptorblockad med icke-selektiv antagonist spironolakton för att minska albuminuri vid både diabetisk och icke-diabetisk kronisk njursjukdom (CKD) och antiproteinurisk effekt av en selektiv aldosteronhämmare, eplerenon i typ 2-diabetespatienter med mikroalbuminuri. Rollen av blockad av mineralokortikoidreceptorer hos njurtransplanterade mottagare har hittills inte utvärderats utförligt.

I denna studie antog vi att användningen av en mineralokortikoidreceptorantagonist, spironolakton, kan bidra till långsammare progression av kroniska histologiska förändringar i njurallotransplantat.