Antagonista mineralokortikoidních receptorů a histologie aloštěpu ledvin

Chronická aloštěpová nefropatie (CAN) je hlavní příčinou dlouhodobého selhání transplantace ledvin. Jeho hlavním histologickým determinantem je intersticiální fibróza a tubulární atrofie, ale mechanismy těchto změn nejsou zcela objasněny a zdají se být multifaktoriální. Zdá se, že tyto histologické změny se vyvíjejí jako důsledek imunologických a neimunologických mechanismů. Studie od Nankivell a spol. definovali dvě fáze CAN, časnou, připisovanou imunologickým mechanismům; akutní rejekce, perzistující subklinická rejekce a ischemicko-reperfuzní poškození a pozdní poškození, charakterizované progresivní arteriolární hyalinózou, glomerulosklerózou a intersticiální fibrózou a tubulární atrofií (IF/TA), která byla připisována částečně užívání inhibitoru kalcineurinu a částečně probíhajícímu imunologickému poškození .

Studie in vitro a studie na zvířatech prokázaly epiteliální mezenchimální přechod jako jeden z možných mechanismů a časných markerů následného IF/TA. EMT je definována jako proces, kdy zcela diferencované epiteliální buňky podléhají přechodu na buňky fenotypu fibroblastů.

Je známo, že na molekulární úrovni má RAAS zásadní roli ve vývoji progresivního poškození ledvin a fibrózy. Role angiotensinu II v progresi chronického poškození ledvin je zavedená a dobře známá. Zprostředkovává poškození ledvin zvýšením intraglomerulárního kapilárního tlaku vedoucího k ultrafiltraci plazmatických proteinů a podporou buněčného růstu a fibroproliferativních účinků.

Předpokládá se, že aldosteron jako složka RAAS může mít také přímou roli v prozánětlivých a profibrotických mechanismech iniciace a progrese poškození ledvin. Aldosteron je mineralokortikoidní hormon produkovaný v kůře nadledvin zona glomerulosa a má zásadní roli jako regulátor objemu extracelulární tekutiny a sodíkové a draslíkové rovnováhy.

Na modelech potkanů ​​bylo prokázáno, že aldosteron aktivuje mTOR kinázu, která podporuje buněčnou proliferaci a přispívá v raných fázích hojení poranění. Zdá se však, že prodloužená aktivace mTOR podporuje rozvoj intersticiální fibrózy.

Ačkoli molekulární dráhy aldosteronem zprostředkovaného renálního poškození dosud nebyly plně objasněny, může aldosteron přímo přispívat ke konečné společné dráze renální fibrózy. Studie in vitro ukázaly, že aldosteron významně zvyšuje produkci TGF beta a fibronektinu mezangiálními buňkami v kultuře a že tento jev je eliminován antagonistou aldosteronu spironolaktonem. Randomizované studie prokázaly prospěšnou roli blokády mineralokortikoidních receptorů u srdečního selhání. Studie také prokázaly prospěšnou roli blokády mineralokortikoidních receptorů neselektivním antagonistou spironolaktonem při snižování albuminurie u diabetického i nediabetického chronického onemocnění ledvin (CKD) a antiproteinurického účinku selektivního inhibitoru aldosteronu, eplerenonu u diabetiků 2. typu s mikroalbuminurií. Role blokády mineralokortikoidních receptorů u příjemců transplantovaných ledvin nebyla dosud rozsáhle hodnocena.

V této studii jsme předpokládali, že použití antagonisty mineralokortikoidních receptorů, spironolaktonu, může přispět k pomalejší progresi chronických histologických změn v renálních aloštěpech.