Antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e istologia dell'allotrapianto renale

La nefropatia cronica da allotrapianto (CAN) è la principale causa di fallimento del trapianto di rene a lungo termine. Il suo principale determinante istologico è la fibrosi interstiziale e l'atrofia tubulare, ma i meccanismi di questi cambiamenti non sono completamente chiariti e sembrano essere multifattoriali. Sembra che questi cambiamenti istologici si sviluppino come conseguenza di meccanismi immunologici e non immunologici. Studio da Nankivell e al. definito due fasi di CAN, precoce, attribuite a meccanismi immunologici; rigetto acuto, rigetto subclinico persistente e danno da riperfusione ischemico e danno tardivo, caratterizzato da ialinosi arteriolare progressiva, glomerulosclerosi e fibrosi interstiziale e atrofia tubulare (IF/TA), che è stato attribuito in parte all'uso di inibitori della calcineurina e in parte a danno immunologico in corso .

Studi in vitro e studi su animali hanno mostrato la transizione mesenchimale epiteliale come uno dei possibili meccanismi e marcatori precoci del successivo IF/TA. L'EMT è definito come un processo in cui le cellule epiteliali completamente differenziate subiscono la transizione in cellule fenotipiche di fibroblasti.

È noto che a livello molecolare il RAAS ha un ruolo cruciale nello sviluppo del danno renale progressivo e della fibrosi. Il ruolo dell'angiotensina II nella progressione del danno renale cronico è stabilito e ben noto. Media il danno renale aumentando la pressione capillare intraglomerulare che porta all'ultrafiltrazione delle proteine ​​plasmatiche e promuovendo la crescita cellulare e gli effetti fibroproliferativi.

Si ipotizza che l'aldosterone come componente del RAAS possa anche avere un ruolo diretto nei meccanismi proinfiammatori e profibrotici di inizio e progressione del danno renale. L'aldosterone è un ormone mineralcorticoide prodotto nella zona glomerulosa della corteccia surrenale e ha un ruolo cruciale come regolatore del volume del fluido extracellulare e dell'equilibrio di sodio e potassio.

È stato dimostrato nei modelli di ratto che l'aldosterone attiva la chinasi mTOR, che promuove la proliferazione cellulare e contribuisce nelle prime fasi della guarigione delle lesioni. Tuttavia, un'attivazione prolungata di mTOR sembra favorire lo sviluppo della fibrosi interstiziale.

Sebbene le vie molecolari del danno renale mediato dall'aldosterone non siano state ancora completamente chiarite, l'aldosterone può contribuire direttamente alla via finale comune della fibrosi renale. Studi in vitro hanno dimostrato che l'aldosterone aumenta significativamente la produzione di TGF beta e fibronectina da parte delle cellule mesangiali in coltura e che questo evento è abolito dall'antagonista dell'aldosterone spironolattone. Studi randomizzati hanno dimostrato il ruolo benefico del blocco dei recettori dei mineralcorticoidi nell'insufficienza cardiaca. Anche gli studi hanno dimostrato il ruolo benefico del blocco del recettore dei mineralcorticoidi con l'antagonista non selettivo spironolattone nella riduzione dell'albuminuria nella malattia renale cronica (CKD) sia diabetica che non diabetica e l'effetto antiproteinurico di un inibitore selettivo dell'aldosterone, eplerenone, nei pazienti diabetici di tipo 2 con microalbuminuria. Il ruolo del blocco del recettore dei mineralcorticoidi nei pazienti sottoposti a trapianto di rene non è stato finora ampiamente valutato.

In questo studio abbiamo ipotizzato che l'uso di un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi, lo spironolattone, possa contribuire a rallentare la progressione dei cambiamenti istologici cronici negli alloinnesti renali.