Antagonista receptora mineralokortykoidowego i histologia alloprzeszczepu nerki

Przewlekła nefropatia alloprzeszczepu (CAN) jest główną przyczyną długotrwałych niepowodzeń przeszczepu nerki. Jego główną determinantą histologiczną jest włóknienie śródmiąższowe i zanik kanalików, jednak mechanizmy tych zmian nie są do końca wyjaśnione i wydają się być wieloczynnikowe. Wydaje się, że te zmiany histologiczne rozwijają się w wyniku mechanizmów immunologicznych i nieimmunologicznych. Badanie z Nankivell i in. zdefiniował dwie fazy CAN, wczesną, przypisaną mechanizmom immunologicznym; ostre odrzucenie, przetrwałe subkliniczne odrzucenie i uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne oraz późne uszkodzenie, charakteryzujące się postępującą hialinozą tętniczek, stwardnieniem kłębuszków nerkowych i zwłóknieniem śródmiąższowym oraz zanikiem kanalików nerkowych (IF/TA), które częściowo przypisano stosowaniu inhibitora kalcyneuryny, a częściowo trwającym uszkodzeniom immunologicznym .

Badania in vitro i badania na zwierzętach wykazały, że nabłonkowa przemiana mezenchymalna jest jednym z możliwych mechanizmów i wczesnymi markerami późniejszego IF/TA. EMT definiuje się jako proces, w którym całkowicie zróżnicowane komórki nabłonkowe przechodzą przemianę w komórki fenotypowe fibroblastów.

Wiadomo, że na poziomie molekularnym RAAS odgrywa kluczową rolę w rozwoju postępującego uszkodzenia i zwłóknienia nerek. Rola angiotensyny II w progresji przewlekłego uszkodzenia nerek jest ustalona i dobrze znana. Pośredniczy w uszkodzeniu nerek poprzez zwiększenie ciśnienia w kapilarach wewnątrzkłębuszkowych, co prowadzi do ultrafiltracji białek osocza oraz poprzez promowanie wzrostu komórek i efektów fibroproliferacyjnych.

Przypuszcza się, że aldosteron jako składnik RAAS może również odgrywać bezpośrednią rolę w prozapalnych i profibrotycznych mechanizmach inicjacji i progresji uszkodzenia nerek. Aldosteron jest hormonem mineralokortykoidowym wytwarzanym w strefie kłębuszkowej kory nadnerczy i odgrywa kluczową rolę jako regulator objętości płynów zewnątrzkomórkowych oraz gospodarki sodowo-potasowej.

W modelach szczurzych wykazano, że aldosteron aktywuje kinazę mTOR, która promuje proliferację komórek i przyczynia się do wczesnych faz gojenia urazów. Jednak przedłużona aktywacja mTOR wydaje się sprzyjać rozwojowi zwłóknienia śródmiąższowego.

Chociaż szlaki molekularne uszkodzenia nerek za pośrednictwem aldosteronu nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, aldosteron może bezpośrednio przyczyniać się do ostatecznego wspólnego szlaku zwłóknienia nerek. Badania in vitro wykazały, że aldosteron znacznie zwiększa wytwarzanie TGF beta i fibronektyny przez komórki mezangialne w hodowli i że zjawisko to jest znoszone przez antagonistę aldosteronu, spironolakton. Randomizowane badania wykazały korzystną rolę blokady receptorów mineralokortykoidowych w niewydolności serca. Badania wykazały również korzystną rolę blokady receptora mineralokortykoidowego za pomocą nieselektywnego antagonisty spironolaktonu w zmniejszaniu albuminurii zarówno u cukrzycowych, jak i niecukrzycowych przewlekłych chorób nerek (CKD) oraz przeciwbiałkowego działania selektywnego inhibitora aldosteronu, eplerenonu, u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. Rola blokady receptorów mineralokortykoidów u biorców przeszczepów nerki nie była dotychczas dokładnie oceniana.

W tym badaniu postawiliśmy hipotezę, że zastosowanie antagonisty receptora mineralokortykoidowego, spironolaktonu, może przyczynić się do spowolnienia postępu przewlekłych zmian histologicznych w alloprzeszczepach nerek.